1 567例乳腺癌中雄激素受體的表達(dá)及意義

徐貴穎 董 毅 王 巍 王英麗 張 陽(yáng)②（吉林省腫瘤醫(yī)院乳腺外二科，長(zhǎng)春130012）

乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，雌激素受體和孕激素受體的檢測(cè)已經(jīng)是乳腺癌患者常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，對(duì)臨床診斷和治療有指導(dǎo)意義。而雄激素受體在乳腺癌中的表達(dá)及作用越來(lái)越受到關(guān)注。本研究是通過(guò)檢測(cè)1 567例乳腺癌組織標(biāo)本中雄激素受體的表達(dá)，綜合分析多項(xiàng)臨床病理指標(biāo)，探討雄激素受體在乳腺癌的表達(dá)和臨床意義。

1 資料與方法

1.1 資料 收集吉林省腫瘤醫(yī)院2016年2月至2019年4月期間確診乳腺癌并行根治術(shù)治療的患者1 567例，所有患者均未進(jìn)行術(shù)前治療。年齡分布24～83歲，中位年齡50歲，大量分布在40～60歲。其中1 401例浸潤(rùn)非特殊性癌，96例導(dǎo)管內(nèi)癌伴微浸，30例單純黏液癌，40例浸潤(rùn)性小葉癌。按照組織學(xué)分級(jí)分類［1］，24例高分化癌，1 485例中分化癌，58例低分化癌。根據(jù)腫瘤的最大直徑，其中直徑＜2 cm的896例，2～5 cm的644例，＞5 cm的27例。

1.2 方法

1.2.1 免疫組化染色 光鏡觀察腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)情況。免疫組化法檢測(cè)乳腺癌組織中ER、PR、Ki-67、HER-2和AR蛋白的表達(dá)。

1.2.2 FISH檢測(cè)HER-2/neu基因 免疫組化HER-2結(jié)果判定為（2+）的標(biāo)本采用熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)。

1.2.3 判定結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)

1.2.3 .1 AR、ER、PR和Ki-67陽(yáng)性表達(dá)標(biāo)準(zhǔn)AR、ER、PR和Ki-67都是定位于細(xì)胞核，陽(yáng)性表達(dá)為細(xì)胞核內(nèi)有棕黃色顆粒。AR、ER、PR低表達(dá)：＜1%，中表達(dá)：1%～9%，高表達(dá)：＞9%。根據(jù)染色強(qiáng)度，Ki-67的表達(dá)率分為低表達(dá)：＜20%，中表達(dá)：20%～30%，高表達(dá)：＞30%。

1.2.3 .2 HER-2的陽(yáng)性表達(dá)標(biāo)準(zhǔn) 分為3個(gè)等級(jí)：①免疫組化0、1+、FISH陰性定義為陰性；②FISH爭(zhēng)議；③免疫組化3+和FISH陽(yáng)性定義為陽(yáng)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用χ2檢驗(yàn)和秩檢驗(yàn)各組間AR蛋白表達(dá)率的比較，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 1 567例乳腺癌組織臨床分類 由于樣品數(shù)量較大，將其歸納分類，將數(shù)量少的類別合并分析，分類結(jié)果見表1。AR定位于細(xì)胞核，當(dāng)細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒定義為陽(yáng)性。1 567例乳腺癌中AR陽(yáng)性為1 308例，占83.5%，在人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（Her-2）陰性和陽(yáng)性乳腺癌中，AR的陽(yáng)性率分別為83.4%和83.5%，兩者間的表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1 567例乳腺癌中Ki-67低表達(dá)，中表達(dá)和高表達(dá)各組的AR的陽(yáng)性率分別為94.5%、89.0%和72.1%。

表1 1 567例乳腺癌組織臨床特征分類Tab.1 Classification of clinical characteristics of 1 567 breast cancer tissues

2.2 雄激素受體表達(dá)情況分析 按照分類情況，逐一比較與雄激素受體表達(dá)情況的相關(guān)性。通過(guò)秩檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，結(jié)果見表2、表3。綜合秩相關(guān)系數(shù)和卡方檢驗(yàn)結(jié)果，以及熱力圖分析，見表4、圖1?？ǚ綑z驗(yàn)結(jié)果顯示組織學(xué)分級(jí)、KI-67百分比與雄激素受體陽(yáng)性百分比成正相關(guān)，但考慮到例數(shù)分布嚴(yán)重不均等相關(guān)因素，最終采納秩相關(guān)系數(shù)的分析結(jié)果。AR在ER/PR陽(yáng)性與陰性乳腺癌之間表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。AR陽(yáng)性與組織學(xué)分級(jí)，腫瘤大小，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分級(jí)無(wú)關(guān)。關(guān)于AR陽(yáng)性與KI-67的陽(yáng)性表達(dá)的相關(guān)性研究，兩種統(tǒng)計(jì)方法結(jié)果有較大偏差，因此未做統(tǒng)計(jì)報(bào)告。

表2 互信息結(jié)果Tab.2 Mutual information results

表3 秩相關(guān)系數(shù)結(jié)果Tab.3 Results of rank correlation coefficient

表4 雄激素受體表達(dá)與乳腺癌各臨床病理因素的相關(guān)性Tab.4 Correlation between androgen receptor expression and clinicopathological factors of breast cancer

圖1 秩相關(guān)系數(shù)熱力圖Fig.1 Heat map of rank correlation coefficient

3 討論

乳腺腫瘤的激素依賴特性決定了其內(nèi)分泌治療的重要性［1］。目前臨床常規(guī)檢測(cè)雌激素受體與孕激素受體，用于評(píng)估乳腺癌的生物學(xué)行為和預(yù)后，其結(jié)果結(jié)合其他臨床病理指標(biāo)指導(dǎo)內(nèi)分泌治療方案。由于乳腺癌異質(zhì)性的特點(diǎn)，常規(guī)臨床病理結(jié)果尚不能來(lái)評(píng)估全部乳腺癌。隨著檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，有文獻(xiàn)報(bào)道在乳腺癌中AR多與ER、PR共表達(dá)，甚至AR的表達(dá)率高于ER、PR［2-3］。但多名學(xué)者研究結(jié)果不同，AR在乳腺癌的作用機(jī)制以及臨床意義也不完全明確［4-5］。本研究檢測(cè)了1 567例乳腺癌組織標(biāo)本中雄激素受體的表達(dá)，綜合分析多項(xiàng)臨床病理指標(biāo)，探討AR在乳腺癌的表達(dá)和臨床意義。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，乳腺癌的發(fā)生與發(fā)展不僅與雌激素相關(guān)，還可能與循環(huán)雄激素的表達(dá)相關(guān)［6-12］。本研究結(jié)果表明，AR在ER、PR陽(yáng)性乳腺組織中表達(dá)率顯著高于ER、PR陰性。AR能夠拮抗雌激素促進(jìn)有絲分裂活性，雌激素高暴露是增加乳腺癌的危險(xiǎn)，所以AR水平的降低對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要意義。本研究組織學(xué)分級(jí)與AR的相關(guān)性方面，由于樣本數(shù)1級(jí)和3級(jí)數(shù)量過(guò)少，嚴(yán)重影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果，不能作為有效結(jié)論處理。關(guān)于AR陽(yáng)性與KI-67的陽(yáng)性表達(dá)的相關(guān)性研究，兩種統(tǒng)計(jì)方法結(jié)果有較大偏差，此次未做統(tǒng)計(jì)報(bào)告，有待于進(jìn)一步研究其相關(guān)性。

雄激素及雄激素受體信號(hào)通路有望成為新的治療靶點(diǎn)，補(bǔ)充傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療。將AR、ER、PR同時(shí)作為乳腺癌患者臨床病理檢查的常規(guī)項(xiàng)目，可能對(duì)臨床治療方案有指導(dǎo)意義。