脂肪因子與妊娠期糖尿病及糖脂代謝

鄭凱，袁晶

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期首次出現(xiàn)或發(fā)現(xiàn)的糖代謝異常[1]，是與妊娠密切相關(guān)的一種代謝性疾病。GDM孕婦體內(nèi)普遍存在糖脂代謝紊亂，如果血糖、血脂水平得不到有效控制，會(huì)使脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程受到抑制，從而導(dǎo)致大量的脂肪聚集，進(jìn)而影響胰島素的正常分泌，最終使血糖水平持續(xù)性升高[2]。GDM與圍生期并發(fā)癥和新生兒不良結(jié)局的發(fā)生密切相關(guān)，如妊娠期高血壓疾病、胎兒宮內(nèi)死亡、流產(chǎn)和早產(chǎn)、巨大兒、新生兒低血糖等。GDM患者糖代謝多數(shù)于產(chǎn)后恢復(fù)正常，但將來患2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）風(fēng)險(xiǎn)要增加7倍，且因存在脂代謝異常，其心腦血管疾病發(fā)病率也明顯增加。目前GDM的確切發(fā)病機(jī)制尚未明確，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）及胰島β細(xì)胞功能缺陷可能是其重要發(fā)病機(jī)制之一[3]。脂肪組織不僅是人體的儲(chǔ)能器官，也是一個(gè)具有內(nèi)分泌功能的器官，其除了可以儲(chǔ)存能量和維持營養(yǎng)物質(zhì)平衡外，還能釋放出大量的脂肪因子[4]，而這些脂肪因子能夠在GDM的發(fā)病機(jī)制及糖脂代謝中發(fā)揮重要作用，例如：促代謝因子（betatrophin）參與脂質(zhì)代謝和糖代謝，而且在胰島β細(xì)胞增殖中起重要作用；趨化素（chemerin）可介導(dǎo)IR；C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白（CTRP9）的降低可促使IR的發(fā)生；瘦素（leptin）可以導(dǎo)致IR及胰島β細(xì)胞的損傷；網(wǎng)膜素1（omentin-1）是IR的潛在介質(zhì)，可以改善胰島素敏感性，進(jìn)一步導(dǎo)致脂質(zhì)代謝的紊亂等。本文就這些脂肪因子與GDM的發(fā)生以及糖、脂代謝變化研究的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 GDM患者糖、脂代謝的特點(diǎn)

1.1 妊娠中晚期糖代謝的特點(diǎn)胎盤組織分泌拮抗胰島素樣的物質(zhì)增加，如胎盤催產(chǎn)素、雌激素、孕酮和腫瘤壞死因子等，孕婦對(duì)胰島素的敏感性逐漸下降，機(jī)體為了維持正常糖代謝的水平，分泌胰島素的量必須相對(duì)增加。此時(shí)胰島素分泌受限的孕婦，在妊娠期無法代償這一生理變化而出現(xiàn)GDM[1]。

1.2 妊娠中晚期脂代謝的特點(diǎn)胎兒為了生長發(fā)育對(duì)必需脂肪酸的需求增加，母體為了滿足這一需求會(huì)加速脂肪的分解從而導(dǎo)致高脂血癥。此時(shí)妊娠期母體血脂的升高對(duì)胎兒生長發(fā)育以及適應(yīng)產(chǎn)時(shí)能量需求和產(chǎn)后哺乳都有著積極的意義；但同正常妊娠相比，可能是由于胰島素對(duì)三酰甘油（TG）的合成和分解代謝影響不平衡，GDM患者血漿中TG和低密度脂蛋白（LDL）在妊娠晚期會(huì)進(jìn)一步升高。胰島素的缺乏使血漿乳糜微粒及極低密度脂蛋白（VLDL）顆粒中的TG降解障礙，血中TG含量增高，同時(shí)血中游離的脂肪酸也增高，胰島素的缺乏還會(huì)導(dǎo)致脂肪氧化增強(qiáng)，大量乙酰輔酶A不能進(jìn)入三羧酸循環(huán)氧合成膽固醇，使血中的膽固醇增高，從而導(dǎo)致脂質(zhì)代謝的紊亂。

2 Betatrophin與GDM及糖脂代謝

Betatrophin是一種新發(fā)現(xiàn)的脂質(zhì)調(diào)節(jié)因子，在肝臟和（或）脂肪細(xì)胞中表達(dá)，是具有多種活性功能的活性肽，betatrophin是由198個(gè)氨基酸組成的分子質(zhì)量為22 ku的分泌蛋白，在人類基因序號(hào)注釋為C19orf80，定位于19p13.2號(hào)染色體上，該基因于2004年遞交到GenBank數(shù)據(jù)庫。2013年Yi等[5]發(fā)現(xiàn)用高壓尾靜脈注射的方法將表達(dá)betatrophin的載體注射到8周齡的小鼠體內(nèi)，能夠明顯促進(jìn)小鼠體內(nèi)胰島β細(xì)胞的增殖，可見betatrophin具有高效促β細(xì)胞增殖和提高糖耐受的能力。一項(xiàng)納入70例孕婦的臨床研究中，GDM組孕婦血清betatrophin的水平高于正常妊娠（NGT）組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[6]。血糖及胰島素水平升高的孕婦普遍高表達(dá)betatrophin，并通過調(diào)節(jié)胰島素的通路減輕IR，從而改善血糖情況，認(rèn)為betatrophin對(duì)妊娠期血糖的升高可以起保護(hù)作用[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，GDM組孕婦血清betatrophin水平與空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）呈正相關(guān)（P＜0.05）[8]，說明betatrophin的升高與糖代謝指標(biāo)的異常密切相關(guān)，因此血清中betatrophin水平的升高是GDM的一個(gè)顯著表現(xiàn)，是GDM 的重要血清標(biāo)志物。

Betatrophin基因在營養(yǎng)物質(zhì)刺激下會(huì)異常表達(dá)，并通過抑制脂蛋白酯酶的作用減輕TG裂解從而升高TG水平；有研究證明敲除小鼠betatrophin基因后，其體內(nèi)TG水平會(huì)降低，這說明該因子與脂代謝亦有相關(guān)性[9]。既往研究發(fā)現(xiàn)，GDM組的脂代謝相關(guān)指標(biāo)總膽固醇（TC）、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）均高于NGT組[6]，且孕婦體內(nèi)的betatrophin水平與TC、LDL的水平呈正相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。進(jìn)一步證實(shí)betatrophin與妊娠期脂代謝紊亂有關(guān)，而脂代謝異常與糖代謝紊亂相輔相成，脂代謝異常又會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致血糖的升高?？梢?，血清中betatrophin可以作為預(yù)測GDM及糖脂代謝紊亂發(fā)生的一個(gè)重要血清學(xué)指標(biāo)。

3 Chemerin與GDM及糖脂代謝

Chemerin也稱作視黃酸受體反應(yīng)蛋白2，編碼基因全長約3 289 bp，位于7q36.1號(hào)染色體上，由他扎羅汀誘導(dǎo)基因2（tazarotene-induced gene 2，TIG2）編碼，是G蛋白受體（GPCR）chemR23的天然內(nèi)源性配體。2007年信號(hào)序列捕獲技術(shù)首次確定chemerin是一種新型脂肪因子，在人體的多種組織中，如脂肪組織、肝臟、胎盤及卵巢組織等，均可表達(dá)，在正常情況下孕婦體內(nèi)chemerin含量隨著孕周增長而增加，至孕晚期可達(dá)到高峰。Chemerin在全身炎癥免疫反應(yīng)、腫瘤的發(fā)生、機(jī)體能量代謝失調(diào)和胰島素細(xì)胞敏感性下降等方面均發(fā)揮重要作用[10-11]。

研究發(fā)現(xiàn)，chemerin可能參與了GDM的發(fā)生發(fā)展，且與血糖、血脂的代謝均有關(guān)[12-14]。這為GDM發(fā)病機(jī)制的研究提供了全新思路。研究表明，chemerin可能是通過自分泌及旁分泌的途徑，激活p38絲裂原活化蛋白激酶、核因子κB（NF-κB），阻礙糖原合成酶激酶3、胰島素受體底物1的磷酸化等途徑造成IR[15-16]，引起胰島素受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路障礙的發(fā)生，導(dǎo)致血糖的升高，進(jìn)一步加重脂質(zhì)代謝的紊亂。

Chemerin具有對(duì)胰島素敏感程度進(jìn)行調(diào)節(jié)的作用，其釋放量與IR強(qiáng)度有關(guān)。另外，IR可以促進(jìn)肥胖的發(fā)生，脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙導(dǎo)致脂質(zhì)堆積，加劇血糖代謝紊亂，造成不良結(jié)局。作為新的脂肪因子，chemerin在肥胖、糖尿病及其他相關(guān)代謝疾病的發(fā)生發(fā)展及延續(xù)中所起的作用引起了越來越多學(xué)者的關(guān)注。盡管對(duì)于chemerin的詳細(xì)認(rèn)識(shí)還不很完全，但是GDM合并肥胖、IR以及脂代謝異常等勢必與其有關(guān)。付竹梅等[17]的研究表明，GDM組血清chemerin水平高于NGT組，血清中chemerin水平與HOMA-IR呈正相關(guān)；GDM組中血清chemerin水平與TG、TC呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），這均證實(shí)chemerin與妊娠期糖、脂代謝有關(guān)。

GDM患者血清chemerin水平升高，很可能參與了GDM患者IR和糖脂代謝異常的發(fā)生，雖然其在GDM的病理生理機(jī)制中的作用與調(diào)控IR及脂代謝過程的通路尚未明確，但也為今后的研究指出了新方向，chemerin可以為妊娠中、晚期發(fā)生GDM風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測提供一些依據(jù)。

4 CTRP9與GDM及糖、脂代謝

CTRP9是一種新型脂肪細(xì)胞因子，屬于腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白家族成員之一，人的CTRP9基因主要分為CTRP9A和CTRP9B，其可編碼333個(gè)氨基酸，其中CTRP9A位于染色體13q12.12，全長12.6 kb，CTRP9B位于CTRP9A基因的上游407 kb處，因此CTRP9B編碼的蛋白質(zhì)與CTRP9A有98%的相似性。CTRP9A多表達(dá)于脂肪組織，CTRP9B很少表達(dá)；且與脂聯(lián)素（ADPN）具有高度同源性。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，CTRP9具有保護(hù)心肌、調(diào)節(jié)代謝及增加胰島素敏感性[18-20]等生物學(xué)功能，有研究明確表明其主要參與脂肪細(xì)胞及血管基質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)[21]，故在心血管系統(tǒng)中有廣泛的研究。因?yàn)槠渚哂姓{(diào)節(jié)代謝、增加胰島素敏感性的作用，故引起了學(xué)者對(duì)該因子與GDM的發(fā)生及糖、脂代謝的相關(guān)性研究。

嚴(yán)苗等[22]研究發(fā)現(xiàn)，GDM組血清CTRP9水平明顯低于NGT組。既往研究結(jié)果提示GDM組孕婦的CTRP9與FPG、TG及HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C呈明顯正相關(guān)[23]。該研究表明GDM孕婦血清中存在CTRP9低表達(dá)，提示CTRP9水平降低可能是糖耐量代謝及脂代謝的共同作用，CTRP9降低可能會(huì)減弱外周組織對(duì)胰島素刺激的葡萄糖攝取和蛋白激酶磷酸化，從而促使IR的發(fā)生，導(dǎo)致患者持續(xù)高血糖狀態(tài)。這與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提出的CTRP9可通過激活單磷酸腺苷（AMP）活化蛋白激酶等，減少肝細(xì)胞中脂質(zhì)堆積，加強(qiáng)機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝取和利用，從而使小鼠血糖水平降低，并且CTRP9還可以通過依賴過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助因子1α/AMP依賴的蛋白激酶（PGC1α/AMPK）通路來降低LDL的積累等機(jī)制是相吻合的[24-25]。GDM患者血清CTRP9降低，與患者的糖脂代謝、IR及胰島β細(xì)胞功能改變存在相關(guān)性。因此，CTRP9可能通過調(diào)節(jié)糖脂代謝和胰島素功能參與GDM的發(fā)生和發(fā)展，故孕婦血清中的CTRP9含量對(duì)預(yù)測GDM的發(fā)生可以起一定作用。

5 Leptin與GDM及糖、脂代謝關(guān)系

Leptin是由脂肪組織細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)類因子[26]，其本質(zhì)是一種調(diào)節(jié)糖脂代謝的內(nèi)分泌因子，定位于7q6號(hào)染色體上，1994年Friedman研究小組克隆出了其編碼基因，由167個(gè)氨基酸編碼而成，分子質(zhì)量約16 kb。Leptin具有多種生物活性：抑制食物的攝入、調(diào)節(jié)能量代謝，對(duì)促進(jìn)脂肪分解和多種激素分泌起作用；其還可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和生長發(fā)育，促進(jìn)血細(xì)胞和血管生長等[27-28]，所以leptin目前已成為肥胖、糖尿病、心血管疾病等多種與能量代謝紊亂相關(guān)疾病中的研究熱點(diǎn)。Leptin在妊娠期婦女體內(nèi)除了在脂肪組織中表達(dá)之外，也在胎盤滋養(yǎng)層及胎兒體內(nèi)表達(dá)[29]。

多項(xiàng)研究表明，妊娠期leptin有生理性的增高，這可能與妊娠期雌二醇、皮質(zhì)醇以及胎盤分泌激素等升高有關(guān)。而leptin的主要作用可以使脂肪的分解速度增快，抑制脂肪酸和脂質(zhì)的分泌，而胰島素的作用主要是促進(jìn)脂肪的合成，因此leptin與胰島素兩者所起的作用是相反的，故可推測其與IR有關(guān)[26]。正常生理狀態(tài)下，血清中胰島素可以刺激脂肪細(xì)胞分泌瘦素，而leptin又可以通過增加鉀離子ATP和Kv2.1通道導(dǎo)致胰島β細(xì)胞膜超極化，抑制胰島素的分泌，稱為“脂肪-胰島素分泌軸”；而在GDM的病理狀態(tài)下，這一內(nèi)分泌軸會(huì)失調(diào)，高胰島素血癥會(huì)刺激leptin進(jìn)一步分泌增加，從而導(dǎo)致高瘦素血癥，高濃度的leptin沒有相應(yīng)的受體發(fā)揮其效應(yīng)，以至于發(fā)生內(nèi)源性的leptin抵抗[30-32]，進(jìn)一步使IR加重，導(dǎo)致糖脂代謝異常。除IR外，還有研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者通過leptin堆積活性氧以及存在的脂代謝紊亂均可促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而會(huì)誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞損傷[33-34]。吳燕華等[35]研究發(fā)現(xiàn)GDM組孕婦體內(nèi)的leptin水平以及相關(guān)的糖代謝指標(biāo)FPG、HOMA-IR均高于NGT組，并且leptin水平與相關(guān)的糖代謝指標(biāo)呈正相關(guān)（P＜0.05）；分析孕婦體內(nèi)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白的表達(dá)量可知：GDM組脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FATP）、內(nèi)皮脂肪酸（EL）、脂蛋白酯酶（LPL）、脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP）的表達(dá)量均高于對(duì)照組，故母體亦存在脂代謝異常，而leptin有加快脂肪分解和抑制TG聚集的作用，leptin的存在與脂代謝紊亂有關(guān)。故我們可以通過測定孕婦體內(nèi)leptin的水平預(yù)測妊娠期IR和胰島β細(xì)胞損傷的情況，以及GDM的發(fā)生。Leptin與糖脂代謝的各個(gè)指標(biāo)有一定的相關(guān)性，但是具體的正負(fù)相關(guān)性還有待于進(jìn)一步研究。

6 結(jié)語

綜上所述，脂肪組織不僅是機(jī)體的能量器官，更是一個(gè)內(nèi)分泌器官，其分泌的脂肪細(xì)胞因子對(duì)GDM的發(fā)生和發(fā)展值得重視。文中所闡述的betatrophin、chemerin、CTRP9、leptin對(duì)GDM的發(fā)生發(fā)展均發(fā)揮了一定的作用，通過對(duì)這些脂肪因子的研究，可以對(duì)GDM的病因、相關(guān)機(jī)制及其早期預(yù)測和診治提供一些新的思路。脂肪因子之間的相互作用對(duì)GDM的影響也是未來研究方向之一。