宮頸胃型腺癌九例臨床病理分析

安崇佑，馬耀梅

宮頸胃型腺癌（gastric-type adenocarcinoma，GAS）是一種少見的特殊類型的子宮頸黏液腺癌。由于宮頸GAS的發(fā)生與高危型人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染無關(guān)[1]，因此尚無有效的篩查手段。同時，GAS多呈內(nèi)生型，臨床上獲取標(biāo)本較困難，且腫瘤細(xì)胞分化程度高、異型性不明顯，如果臨床、病理醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)不足，容易漏診誤診?？偨Y(jié)分析9例宮頸GAS的診治情況，為宮頸GAS的早期、精準(zhǔn)診治提供經(jīng)驗(yàn)。

1 對象與方法

1.1 研究對象2013年7月—2017年7月天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院（我院）共確診10例宮頸GAS，1例因失聯(lián)未納入分析，9例持續(xù)隨訪至今的患者中3例已死亡。以疾病確診為觀察起點(diǎn)，觀察終點(diǎn)為最后隨訪日期或死亡（如患者存活則至2021年7月觀察終止，如患者死亡則觀察至死亡時間）。臨床資料通過電子病歷系統(tǒng)及門診病歷系統(tǒng)收集，電話調(diào)查作為補(bǔ)充。宮頸癌分期均為FIGO（2009）臨床病理分期。

1.2 病理資料病理資料來自患者病歷中病理報(bào)告。所有病理診斷均由我院病理科兩位以上資深病理專家會診，和（或）同時進(jìn)行院際會診。病理診斷中涉及的免疫組織化學(xué)檢查包括細(xì)胞角蛋白7（cytokeratin7，CK7）、CK20、CK17、CDX2、絨毛蛋白（villin）、配對盒基因8（paired box gene-8，PAX-8）、PAX-2、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、CA-125、CA-19-9、P16、P53、Ki-67、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、黏蛋白6（Mucin 6，MUC6）和HIK1083等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法由于病例數(shù)較少，主要為描述性統(tǒng)計(jì)分析。隨訪情況以Kaplan-Meier法（K-M法）進(jìn)行生存分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件為SPSS 26.0。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征9例患者的發(fā)病年齡30～66歲，中位年齡為44歲。其中，宮頸癌Ⅰ期5例（Ⅰb1期2例，Ⅰb2期3例），Ⅱ期2例（Ⅱb期、Ⅱa期各1例），Ⅳ期2例。以附件腫物為主要臨床表現(xiàn)者5例[其中1例為P-J綜合征（Peutz-Jeghers syndrome）]，長期異常陰道排液者3例，異常陰道出血和宮腔積液者各2例，子宮體腫物、宮頸團(tuán)塊各1例。同時存在多種臨床表現(xiàn)者更多。9例患者3個月內(nèi)HPV檢測結(jié)果均為陰性，其中2例患者既往曾經(jīng)有過HPV感染，且既往感染時間均在18個月以上。9例患者臨床資料見表1。

表1 宮頸GAS患者的臨床資料

確診組織標(biāo)本獲取途徑仍以宮頸活檢為主，9例患者中6例為術(shù)前診斷，通過宮頸活檢確診5例，宮頸錐切1例，而另3例患者為意外發(fā)現(xiàn)，1例術(shù)后確診，2例術(shù)中確診。早期確診病例往往需要靠多次活檢才能獲得理想樣本，必要時需以宮腔鏡為輔助手段。輔助檢查方面，4例盆腔磁共振檢查均提示宮頸惡性腫瘤，其中1例明確提示宮頸GAS可能。

宮頸癌根治術(shù)+雙附件切除是宮頸GAS的主要術(shù)式，僅1例術(shù)后確診者未行宮頸癌根治術(shù)，術(shù)后均補(bǔ)充以鉑類為主的化療，5例同步放療，3例未放療，1例術(shù)前行新輔助同步放化療。放射治療方案為內(nèi)照射聯(lián)合外照射治療。9例患者中3例死亡，其中1例自然死亡，2例因GAS死亡，其余6例均未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)證據(jù)?？傮w生存時間平均104.3個月（95%CI：66.6～142.1個月），Ⅰ期患者平均生存時間120.8個月（95%CI：78.4～163.2個月），Ⅱ期患者54.5個月（95%CI：27.5～81.5個月），Ⅳ期患者34.5個月（95%CI：0.5～68.5個月）。12個月生存率88.9%，24個月生存率77.8%，36個月生存率66.7%。生存曲線見圖1。

圖1 9例宮頸GAS患者K-M生存分析曲線

2.2 病理特征除1例患者外其余宮頸MDA患者病灶侵犯寬度均為宮頸全周，侵犯深度均在1/2肌層以上。3例患者累及宮旁及陰道，5例患者向上累及宮體。見圖2。3例患者有脈管癌栓及淋巴轉(zhuǎn)移。此外，6例患者標(biāo)本合并有子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病或其他慢性炎癥性疾病。9例患者標(biāo)本病理鏡下特點(diǎn)見表2、圖3。與胃相關(guān)的標(biāo)記物在MDA中陽性率均高，如HIK1083（見圖4）、MUC6、CA-19-9和villin，而腺癌相關(guān)標(biāo)志物CK7、PAX-8等亦有較高陽性率，而腸道標(biāo)志物CK20、卵巢癌標(biāo)志物PAX-2和抑癌基因P53陽性率較低。免疫組織化學(xué)特點(diǎn)見表3。

表2 9例宮頸GAS患者病理鏡下特點(diǎn)

表3 9例宮頸GAS患者免疫組織化學(xué)檢查特點(diǎn)

圖2 宮頸GAS的大體標(biāo)本

圖3 宮頸GAS的病理圖（HE×100）

圖4 宮頸GAS的免疫組化圖（SP×400）

3 討論

3.1 臨床特征宮頸GAS由德國婦科學(xué)家Gusserow于1870年首次報(bào)道，并命名為惡性腺瘤，Silverberg等[2]因其是一種稍微偏離正常宮頸腺體的高分化腺癌，命名為宮頸微偏腺腺癌（minimal deviationadenocarcinoma，MDA）。隨著對疾病認(rèn)識的深入，2014年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）公布的婦科腫瘤組織學(xué)分類中，將此類型宮頸癌歸于宮頸GAS，屬于宮頸黏液腺癌亞型[3]。宮頸GAS臨床罕見，發(fā)病率低，占我院同期發(fā)病宮頸腺癌的1.3%（10/786）。發(fā)病年齡主要集中于40～50歲，異常陰道排液或?qū)m腔積液為其常見臨床表現(xiàn)，符合腺癌的基本臨床特征。宮頸GAS的發(fā)生與高危型HPV持續(xù)感染無明顯關(guān)聯(lián)[1,4]，本文9例患者中僅2例既往有高危型HPV感染病史，但發(fā)病前并無高危型HPV感染證據(jù)。因此，宮頸GAS尚無有效篩查手段，發(fā)病具有一定的隱匿性。宮頸活檢雖為最常獲取宮頸疾患標(biāo)本的方式，但對于宮頸GAS患者，由于病灶位置較深，常規(guī)活檢和頸管搔刮常無法取得理想的樣本，缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生常容易漏診。對于臨床醫(yī)生，重視患者的主訴十分重要。本研究顯示，以異常陰道排液、宮腔積液或盆腔腫物為主要表現(xiàn)的患者均有較長的病史，因此對長期有異常主訴但仍不能明確診斷的患者應(yīng)警惕罕見病的可能。

通過對病例總結(jié)可以看出，必要的影像學(xué)檢查可減少疾病漏診率。超聲檢查對診斷婦科腫瘤具有重要意義，且簡便易行，然而超聲對腫瘤性質(zhì)的判斷相對欠缺。磁共振（magnetic resonance，MR）恰好彌補(bǔ)了這一不足，增強(qiáng)MR評估腫瘤性質(zhì)的敏感度及特異度比超聲檢查更高。本組5例早期診斷的宮頸GAS病例中，有3例為MR提示高度可疑宮頸惡性腫瘤，其中1例直接提示宮頸GAS可能。有學(xué)者指出，GAS在MR下表現(xiàn)出多房囊性并實(shí)性成分強(qiáng)化的特點(diǎn)，具有協(xié)助早期診斷的意義[5]。本研究1例患者在MR提示惡性腫瘤的情況下，多次宮頸活檢未得到陽性結(jié)果，終在宮腔鏡輔助下取得深部病灶組織。也有報(bào)道提出超聲引導(dǎo)下粗針穿刺活檢可以幫助宮頸GAS早期診斷[6]。另一方面，宮頸GAS由于發(fā)病隱匿，部分患者以其他主訴就診，常因此掩蓋GAS癥狀。因此，對于子宮切除的患者，術(shù)中認(rèn)真、規(guī)范地剖視子宮標(biāo)本，結(jié)合快速冰凍病理，可在一定程度上彌補(bǔ)可能存在的漏診，進(jìn)一步提高檢出率。

從隨訪結(jié)果可以看出，患者生存率主要與FIGO分期有關(guān)，F(xiàn)IGO分期越早，生存率越高。治療上手術(shù)方案近似，以宮頸癌根治術(shù)+雙附件切除為主，化療方案以鉑類為主，聯(lián)合紫杉醇等藥物治療。而在鉑類的選擇上具有一定差異，2例應(yīng)用奧沙利鉑者目前均為無瘤生存，其中包括1例Ⅳ期患者；4例應(yīng)用卡鉑者，2例死亡（其一為自然死亡），1例無瘤生存；3例應(yīng)用順鉑者，1例因GAS死亡。雖然病例數(shù)較少，但奧沙利鉑治療GAS的效果可能更為理想，這或許與奧沙利鉑同時對胃腸惡性腫瘤和卵巢癌均有較好效果有關(guān)。另外，新輔助化療后，手術(shù)患者并沒有得到理想的生存結(jié)局，因此新輔助化療是否能改善宮頸GAS患者預(yù)后仍需進(jìn)一步探討。

3.2 病理特點(diǎn)首先，9例宮頸GAS患者組織學(xué)上均為胃型黏液性腺癌（其中1例合并腸型黏液性腺癌），符合WHO（2014）婦科腫瘤組織學(xué)分類[3]。宮頸病灶對肌層的侵犯寬且深，幾乎全部累及宮頸全周，侵犯肌層深度達(dá)1/2以上，常侵犯宮頸全層。腫瘤向?qū)m體生長的趨勢突出，5例患者均有宮體累及，以峽部受累為主，個別可達(dá)漿膜層。而兩側(cè)宮旁侵犯趨勢相對緩和，僅3例患者伴有宮旁侵犯，其中2例同時存在宮體受累。這與常見類型宮頸癌有所差異，是造成宮頸GAS臨床上發(fā)病隱匿，病灶深、難活檢，容易漏診的原因之一。

其次，宮頸GAS樣本腫瘤細(xì)胞與正常宮頸腺體差異性小，常伴有腺體周圍間質(zhì)不同程度的炎癥細(xì)胞浸潤，在閱片上對病理醫(yī)師造成了一定困難。也有其他文獻(xiàn)報(bào)道了GAS伴隨炎癥表現(xiàn)的特點(diǎn)，有學(xué)者認(rèn)為慢性炎癥是促進(jìn)腫瘤生長的因素之一[7]。宮頸癌細(xì)胞通過改變宮頸微環(huán)境達(dá)到免疫逃逸和轉(zhuǎn)移是通過調(diào)節(jié)一系列炎癥因子實(shí)現(xiàn)的[8-9]。宮頸GAS雖然為罕見的宮頸腺癌類型，但在疾病進(jìn)展上二者可能有類似的影響因素，值得進(jìn)一步深入研究。

最后，免疫組織化學(xué)對GAS的病理診斷有重要作用。Ki-67是細(xì)胞增殖標(biāo)志物抗原，是腫瘤增殖活躍程度較理想的標(biāo)志物，9例宮頸GAS患者Ki-67表達(dá)陽性率差異較大。隨著2014年WHO將GAS歸類到高分化胃型黏液性腺癌，人們對GAS認(rèn)識有所更新，HIK1083和MUC6受到的關(guān)注增加。HIK1083是一種針對胃幽門黏液腺細(xì)胞分泌的黏液成分的單克隆抗體，MUC6主要表達(dá)于胃體、胃竇的基底部腺細(xì)胞[10-11]，二者在GAS中陽性率極高，分別可達(dá)92.31%[12]和100%[13]，對GAS的診斷和鑒別診斷有重要意義。此外，本研究CK7、CDX2、villin、PAX-8、CA-125、CA-19-9、P16和CEA均有較高的陽性率，與相關(guān)報(bào)道大致相符，而P53陽性率僅38%，略低于同類報(bào)道的75%～84.4%[10]。

綜上所述，早診斷、早治療對提高宮頸GAS患者生存預(yù)期有重要意義。醫(yī)生重視宮頸GAS的臨床表現(xiàn)是改善其診治的基礎(chǔ)。MR是對可疑異常者進(jìn)一步鑒別診斷的有效影像學(xué)輔助手段。由于宮頸GAS病灶常隱藏較深，宮腔鏡輔助下的宮頸活檢或超聲引導(dǎo)下粗穿刺針活檢，可以協(xié)助獲取關(guān)鍵病理標(biāo)本。隨著對宮頸GAS認(rèn)識的深入，病理檢查結(jié)合免疫組織化學(xué)檢查比較容易明確診斷。治療仍以宮頸癌根治術(shù)+雙附件切除術(shù)，聯(lián)合鉑類為主的化療作為首選方案。相對于順鉑或卡鉑，奧沙利鉑或許是更好的選擇，但臨床數(shù)據(jù)尚不足以支持。新輔助化療是否有效仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。