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    產(chǎn)前診斷69,XXX純合子三倍體一例

    2021-10-08 03:23:16田芯瑗惠玲鄭雷張釧郝勝菊周秉博陳雪王連
    關(guān)鍵詞:檢測(cè)

    田芯瑗,惠玲,鄭雷,張釧,郝勝菊,周秉博,陳雪,王連

    人類正常體細(xì)胞中含有46(2n)條染色體,而三倍體是指患者的體細(xì)胞具有3個(gè)染色體組,比正常二倍體多了一套完整的單倍體染色體,有3條性染色體,染色體總數(shù)為69(3n)條,是胚胎期常見(jiàn)的一種胎兒染色體異常疾病[1],其發(fā)生機(jī)制主要有雙雄受精和雙雌受精。三倍體是導(dǎo)致自然流產(chǎn)的常見(jiàn)因素,大多數(shù)純合子三倍體在妊娠5個(gè)月內(nèi)自然流產(chǎn)或者胎死宮內(nèi)[2],偶有持續(xù)妊娠并分娩出畸形兒者,但伴有嚴(yán)重的胎兒生長(zhǎng)受限,出生后僅能存活數(shù)分鐘至數(shù)天[1]。一般來(lái)說(shuō),二倍體/三倍體嵌合體的存活時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)。強(qiáng)化對(duì)三倍體的了解和認(rèn)識(shí),加強(qiáng)產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷的力度,對(duì)于降低出生缺陷發(fā)生率和指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育具有重要意義。

    1 病例報(bào)告

    患者 女,24歲,因妊娠18周時(shí)行無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)(non-invasive prenatal testing,NIPT)提示性染色體非整倍體高風(fēng)險(xiǎn),于2021年3月30日妊娠21周時(shí)就診于我院?;颊咴?產(chǎn)0,胚胎停育1次,生化妊娠1次,否認(rèn)近親婚配,無(wú)家族遺傳史,于外院行血清學(xué)產(chǎn)前篩查,檢測(cè)結(jié)果為人絨毛膜促性腺激素β亞單位(β-human chorionic gonadotrophin,β-hCG)和甲胎蛋白(α-fetoprotein,AFP)水平均較低,提示胎兒存在18-三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)(風(fēng)險(xiǎn)值為1/152)。四維彩色超聲檢查示:胎兒法洛四聯(lián)癥,有先天性心臟病(包括室間隔缺損型肺動(dòng)脈閉鎖,主動(dòng)脈騎跨,迷走右鎖骨下動(dòng)脈,二、三尖瓣反向血流);小下頜畸形、鼻骨鈣化不良;永久性右臍靜脈、單臍動(dòng)脈;各生長(zhǎng)徑線均低于同期孕周,有胸腔積液。妊娠18周至我院行NIPT結(jié)果提示性染色體非整倍體高風(fēng)險(xiǎn),患者經(jīng)產(chǎn)前咨詢并簽署知情同意書(shū)后,于妊娠21周時(shí)行羊水穿刺進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

    抽取患者30 mL羊水后平均分成3份,分別用于低深度高通量全基因組拷貝數(shù)變異測(cè)序(copy number variation sequencing,CNV-seq)檢測(cè)、羊水細(xì)胞染色體核型分析及短串聯(lián)重復(fù)序列(short tandem repeat,STR)片段分析。行CNVseq檢測(cè)時(shí),先提取羊水基因組DNA,然后構(gòu)建文庫(kù),并使用Next Seq CN500高通量測(cè)序平臺(tái)進(jìn)行CNV-seq檢測(cè)和測(cè)序分析,結(jié)果示未檢出基因組拷貝數(shù)變異,見(jiàn)圖1。將羊水經(jīng)2 000 r/min離心10 min后棄上清,取沉淀細(xì)胞分別接種到2瓶羊水細(xì)胞培養(yǎng)基中,置于含5%CO2的37 ℃溫箱內(nèi)行開(kāi)放式培養(yǎng),持續(xù)培養(yǎng)7 d后加入秋水仙素終止有絲分裂,通過(guò)胰酶消化、染色體收獲、制片和G顯帶等步驟實(shí)現(xiàn)胎兒染色體核型分析。根據(jù)2016 版《人類細(xì)胞遺傳學(xué)命名國(guó)際體制》(International System for Human Cytogenetic Nomenclature,ISCN)對(duì)檢出的染色體核型異常進(jìn)行準(zhǔn)確命名。胎兒羊水細(xì)胞染色體核型為69,XXX,表明胎兒是三倍體患者,見(jiàn)圖2。

    圖2 胎兒羊水染色體核型69,XXX

    采集2管孕婦外周血于肝素抗凝管內(nèi)用于外周血染色體核型分析,結(jié)果示孕婦染色體核型正常。乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid,EDTA)抗凝管提取基因組DNA后與羊水沉淀細(xì)胞一起進(jìn)行STR 片段分析,配制MicroreaderTM21 Direct ID System標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)增體系,采用5色熒光標(biāo)記,經(jīng)過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)擴(kuò)增后,使用ABI 3500 DX基因測(cè)序儀行電泳檢測(cè),對(duì)孕婦和胎兒基因組中的20個(gè)STR基因座和1個(gè)性別位點(diǎn)進(jìn)行基因分型,掃描圖譜顯示胎兒是三倍體患者,羊水樣本未見(jiàn)母源污染,其中1套完整的單倍體染色體組遺傳自父親,有2套染色體組源于母親,說(shuō)明該三倍體胎兒的致病原因是雙雌受精,詳細(xì)的等位基因分型結(jié)果見(jiàn)表1。

    表1 孕婦和胎兒基因組中20個(gè)STR基因座和1個(gè)性別位點(diǎn)的等位基因分型結(jié)果

    2 討論

    2.1 三倍體的超聲特征三倍體是妊娠早期自然流產(chǎn)最重要的遺傳學(xué)病因,占8%~18%[1,3]。胎兒因多出1套完整的單倍體染色體而在妊娠中期的超聲檢查中表現(xiàn)出多器官畸形[4],以肢體畸形最為多見(jiàn),特征性的表現(xiàn)包括大胎盤(pán)樣葡萄樣變,第三、四并指畸形。能夠存活的患兒通常表現(xiàn)為嚴(yán)重的胎兒生長(zhǎng)受限,頭圍和腹圍不成比例,腹圍極小,顱頂發(fā)育不良;眼距寬,小眼睛,鼻梁低,耳位低且畸形;小下頜,唇腭裂;通貫掌,特征性馬蹄內(nèi)翻足;先天性心臟??;男性尿道下裂,陰莖過(guò)小和隱睪等。其中,第三、四并指畸形被認(rèn)為是三倍體胎兒最具特征性的表現(xiàn)[5]。據(jù)Sneddon等[6]報(bào)道,二倍體/三倍體嵌合體具有發(fā)育遲緩、智力障礙、肌無(wú)力和手指畸形等與純合子三倍體相似的特征,但沒(méi)有生殖器異常。本例患者四維彩色超聲示胎兒法洛四聯(lián)癥,有先天性心臟?。òㄊ议g隔缺損型肺動(dòng)脈閉鎖,主動(dòng)脈騎跨,迷走右鎖骨下動(dòng)脈,二、三尖瓣反向血流);小下頜畸形、鼻骨鈣化不良;永久性右臍靜脈、單臍動(dòng)脈;各生長(zhǎng)徑線均低于同期孕周,有胸腔積液。這些表現(xiàn)基本符合三倍體患兒主要的超聲指標(biāo),沒(méi)有發(fā)現(xiàn)特征性的第三、四并指畸形可能是由于胎兒宮內(nèi)活動(dòng)受限、體位不正,導(dǎo)致超聲觀察困難所致。

    2.2 三倍體的發(fā)生機(jī)制三倍體是一種嚴(yán)重的染色體數(shù)目異常疾病,染色體核型有3種類型:69,XXY(60%)、69,XXX(37%)和69,XYY(3%)[7]。最主要的發(fā)生機(jī)制是雙雄受精,即由1個(gè)單倍體卵子和1個(gè)正在復(fù)制的精子或2個(gè)精子受精形成,染色體核型為3種類型之一,但實(shí)際上雙雄受精更容易在妊娠早期發(fā)生流產(chǎn),不易成活;部分三倍體妊娠是由于雙雌受精,染色體核型為69,XXX或69,XXY;還有極少數(shù)三倍體是因胚胎細(xì)胞內(nèi)復(fù)制異常所致。本例患者的三倍體胎兒染色體核型為69,XXX,致病原因是雙雌受精,即卵母細(xì)胞在第一次或第二次減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生錯(cuò)誤,同源染色體或姐妹染色單體沒(méi)有分離,無(wú)法形成第一或第二極體,使得卵細(xì)胞成為1個(gè)異常的二倍體卵子,與1個(gè)正常的精子受精后生成1個(gè)三倍體合子。一項(xiàng)關(guān)于三倍體發(fā)生原因的研究發(fā)現(xiàn),22%的三倍體是由于減數(shù)分裂Ⅰ期失敗,67%是由于減數(shù)分裂Ⅱ期失敗,11%是由于融合卵子所致[8]。

    本研究在對(duì)胎兒基因組20個(gè)STR基因座和1個(gè)性別位點(diǎn)的等位基因分型時(shí)發(fā)現(xiàn),羊水樣本未見(jiàn)母源污染,每個(gè)基因座上的等位基因有1、2或3個(gè),峰高比分別為1、1/2或1/1/1,并且每個(gè)基因座上均有2個(gè)等位基因與孕婦的等位基因一致,這表明胎兒有3套完整的染色體組,即三倍體,并且有2套染色體組均遺傳自母方,故三倍體的致病機(jī)制是雙雌受精。雖然患者抽取羊水后同時(shí)進(jìn)行了CNV-seq檢測(cè),但由于CNV-seq技術(shù)存在局限性,只能檢測(cè)出24條染色體的非整倍性變異和致病性CNV,所以無(wú)法確診三倍體。Keinath等[9]利用STR標(biāo)記和染色體單核苷酸多態(tài)性(SNP)微陣列數(shù)據(jù)對(duì)異卵三倍體雙胞胎作出診斷,并闡明發(fā)病原因是次級(jí)卵母細(xì)胞減數(shù)分裂Ⅱ期發(fā)生錯(cuò)誤或第二極體沒(méi)有分離,該文獻(xiàn)是首例報(bào)道的三倍體雙胞胎妊娠。

    2.3 三倍體的產(chǎn)前診斷技術(shù)三倍體胎兒常在妊娠早期自然流產(chǎn),無(wú)法足月分娩,或者新生兒僅能存活短短數(shù)分鐘,死亡率高,因此盡早確診意義重大,一經(jīng)發(fā)現(xiàn)立即建議終止妊娠,減少孕婦的身心傷害。妊娠早期或中期進(jìn)行血清學(xué)產(chǎn)前篩查可發(fā)現(xiàn)一定異常,本例患者進(jìn)行妊娠中期血清學(xué)產(chǎn)前篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)β-hCG和AFP水平均較低,可能與胎盤(pán)功能低下和胎兒生長(zhǎng)受限有關(guān)。但血清學(xué)篩查僅是產(chǎn)前篩查的技術(shù)手段,其結(jié)果提示異常并不能支持三倍體的診斷。隨著二代測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展,NIPT和CNV-seq能夠更加準(zhǔn)確地檢測(cè)染色體非整倍體異常,但不能檢測(cè)出三倍體,若結(jié)果陰性但在四維彩色超聲檢查中發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)發(fā)育異常,應(yīng)建議孕婦進(jìn)行遺傳咨詢,并完成細(xì)胞遺傳學(xué)檢查。截至目前,羊水胎兒染色體核型分析仍舊是確診三倍體胎兒的“金標(biāo)準(zhǔn)”。STR位點(diǎn)在人類基因組中分布廣泛,片段短,在個(gè)體發(fā)育早期就能被檢測(cè)出,分型結(jié)果穩(wěn)定可靠,具有高敏感度和可重復(fù)性。以孕婦外周血DNA作為母源性DNA對(duì)照,應(yīng)用20個(gè)特異性的STR基因座和1個(gè)性別位點(diǎn),可對(duì)三倍體胎兒作出診斷并明確其致病機(jī)制。

    綜上所述,遺傳咨詢醫(yī)師應(yīng)該熟悉三倍體的發(fā)生機(jī)制、臨床特征和遺傳學(xué)特點(diǎn),了解三倍體產(chǎn)前診斷的技術(shù)手段。若在超聲檢查中發(fā)現(xiàn)胎兒存在多器官畸形、嚴(yán)重生長(zhǎng)受限和先天性心臟病等特征性表現(xiàn),可以應(yīng)用羊水胎兒染色體核型分析這個(gè)“金標(biāo)準(zhǔn)”產(chǎn)前診斷三倍體,同時(shí)應(yīng)用STR片段分析技術(shù)可以分析出三倍體的發(fā)生機(jī)制,一經(jīng)發(fā)現(xiàn)立即建議孕婦終止妊娠,以降低缺陷兒的出生率,促進(jìn)優(yōu)生、優(yōu)育,提高人口質(zhì)量。

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