HER2-HER3-NRG1β復(fù)合物的結(jié)構(gòu)揭示了動態(tài)二聚體界面

人表皮生長因子受體2（HER2）和HER3在與生長因子神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1β（NRG1β）結(jié)合后，形成一種有效的致癌異基因復(fù)合物。在沒有任何復(fù)合物結(jié)構(gòu)的情況下，HER2和HER3相互作用的機制仍然未知。在一項研究中，研究人員分離了NRG1β結(jié)合的近全長HER2-HER3 二聚體，并使用冷凍電鏡重建了細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域模塊，揭示了HER2-HER3 二聚化界面意外的動力學(xué)過程。研究發(fā)現(xiàn)NRG1β結(jié)合的HER3 的二聚化臂未被解析，因為載脂蛋白HER2 單體沒有經(jīng)歷建立HER3 二聚化臂結(jié)合囊所需的配體誘導(dǎo)的構(gòu)象變化。在致癌細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域突變體HER2（S310F）的結(jié)構(gòu)中，觀察到與穩(wěn)定二聚化界面的HER3二聚化臂的代償性相互作用。HER2-HER3 和HER2（S310F）-HER3 均保留與HER2 導(dǎo)向的治療性抗體曲妥珠單抗結(jié)合的能力，但突變復(fù)合物不與帕妥珠單抗結(jié)合。HER2（S310F）-HER3-NRG1β-曲妥珠單抗Fab 復(fù)合物結(jié)構(gòu)表明受體二聚體發(fā)生構(gòu)象變化以適應(yīng)曲妥珠單抗。因此，與致癌突變類似，治療藥物利用了HER2-HER3異二聚體的內(nèi)在動力學(xué)。單配體HER2-HER3 異二聚體的獨特特征強調(diào)了二聚化界面對配體占有的變構(gòu)感知，并解釋了為什么HER2的胞外結(jié)構(gòu)域不會通過典型的活性二聚體界面進行同源結(jié)合。