阿替普酶聯(lián)合替羅非班對急性腦梗死患者纖溶系統(tǒng)、神經(jīng)功能及預后的影響

安小峰，崔惠康

(安徽皖北煤電集團總醫(yī)院急診科，安徽 宿州 234099)

急性腦梗死具有發(fā)病隱匿、進展迅速、致殘率和病死率高等特點，占腦梗死發(fā)病率的60%以上[1]，且部分患者在發(fā)病6 h至1周內(nèi)還具有進展性，嚴重危及患者的生命健康。近年來研究顯示，全球每6人中就有1人正在經(jīng)歷或曾經(jīng)經(jīng)歷過腦血管疾病[2]，其中約90%的腦血管疾病死亡患者由腦梗死所致[3]，且腦梗死的發(fā)病率正逐年上升并呈年輕化趨勢。急性腦梗死的發(fā)病機制較為復雜，臨床多認為在動脈粥樣硬化的基礎上血栓形成及栓子脫落是造成腦血管狹窄甚至閉塞致使腦組織缺血壞死的主要原因[4]，且支架成形術、支架取栓術等雖明顯放寬了腦梗死的治療指征，有效提高了治療效果，但在急性腦梗死的最佳溶栓時間窗內(nèi)進行靜脈溶栓仍為治療該疾病的主要手段[5]。鑒于血小板活化、聚集導致的血栓形成是急性腦梗死患者血管閉塞的主要發(fā)病機制之一[6]，《2018年美國急性缺血性腦卒中早期管理指南》將具有抑制血小板聚集且在急性冠狀動脈綜合征中具有顯著療效的替羅非班推薦為Ⅱb級藥物[7]，臨床將其應用于急性心肌梗死、腦梗死等的治療，取得了較好的臨床療效。鑒于阿替普酶在急性心肌梗死、腦梗死等的治療中同樣具有良好效果，可將替羅非班與阿替普酶聯(lián)合應用于急性腦梗死患者的治療，但有關兩者聯(lián)合治療效果的研究較少。本研究旨在分析阿替普酶聯(lián)合替羅非班對急性腦梗死患者纖溶系統(tǒng)、神經(jīng)功能及預后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2019年10月安徽皖北煤電集團總醫(yī)院收治的73例急性腦梗死患者作為研究對象，按照治療方法不同分為觀察組(36例)和對照組(37例)。納入標準：經(jīng)影像學檢查確診為急性腦梗死；入院時間為發(fā)病后4 h內(nèi)；神經(jīng)功能損害癥狀及體征持續(xù)時間>1 h，且無神經(jīng)功能缺損疾病病史。排除標準：有顱內(nèi)出血、可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血病史及近3個月內(nèi)有頭部外傷史；血壓在185/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以上；近3個月內(nèi)使用過華法林、阿司匹林或肝素治療者；具有記憶力減退以及認知、語言等功能障礙；合并有嚴重血液系統(tǒng)及其他重要系統(tǒng)功能障礙或惡性腫瘤；入選前2周內(nèi)有較大手術史或創(chuàng)傷史。剔除標準：治療過程中死亡；未按要求完成全程治療及隨訪。兩組患者的性別、年齡、入院時間及合并癥(同一患者可同時合并多種疾病)等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)安徽皖北煤電集團總醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者或家屬均簽署了知情同意書。

1.2治療方法 對照組患者在調(diào)節(jié)血糖及血壓、抗凝、改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、降低顱內(nèi)壓等基礎治療的基礎上單純給予阿替普酶(德國勃林格殷格翰公司生產(chǎn)，批號：906836)靜脈溶栓治療，將阿替普酶0.9 mg/kg+0.9%氯化鈉溶液100 mL混合液的10%于60 s內(nèi)靜脈推注完畢，而后于1 h內(nèi)靜脈滴注其余90%。觀察組在對照組的基礎上給予替羅非班(魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn))治療，以0.40 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈泵入30 min，而后改為0.15 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈泵入72 h。

表1 兩組急性腦梗死患者的一般資料比較

1.3觀察指標及判定標準 分別于治療前及治療3、7 d后抽取患者空腹外周靜脈血2 mL，置于乙二胺四乙酸-K2抗凝管中，并于1 h內(nèi)以離心半徑10 cm、4 000 r/min離心10 min，提取血漿，保存于-80 ℃冰箱內(nèi)待測；采用DNM-9602A型酶標分析儀(北京普朗醫(yī)療設備有限公司生產(chǎn))檢測血漿組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，tPA)及纖溶酶原激活物抑制劑1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)水平。

分別于治療前及治療1、2、4周后采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)及簡易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)對患者的神經(jīng)功能及認知功能進行評分[8]。NIHSS共包含意識水平、凝視、視野、上下肢運動等11項指標，總分42分，分值越高表示患者神經(jīng)受損越重、神經(jīng)功能越差。MMSE共包含定向力、即刻記憶、語言、注意力、視空間能力、計算力及延時記憶7項指標，總分30分，分值越高表示患者神經(jīng)功能及認知功能越好。

分別于治療前及治療4、12周后采用改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)[9]對患者的預后情況進行評分，分值≤2分表示預后良好，分值>2分表示預后不佳。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者的tPA、PAI-1水平比較 治療前后tPA、PAI-1水平的主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間tPA、PAI-1水平的主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；兩組tPA、PAI-1水平的組間與時點間存在交互作用(P<0.05)，治療后兩組患者的tPA水平均呈先升高后降低趨勢，PAI-1水平均呈降低趨勢，且各觀察組時點間的tPA水平均高于對照組，PAI-1水平均低于對照組。見表2。

2.2兩組患者的NIHSS及MMSE評分比較 治療前后NIHSS及MMSE評分的主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間NIHSS及MMSE評分的主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；兩組NIHSS及MMSE評分的組間與時點間存在交互作用(P<0.05)，治療后兩組患者的NIHSS評分均呈降低趨勢、MMSE評分均呈升高趨勢，且觀察組各時點間的NIHSS評分均低于對照組(P均<0.05)，MMSE評分均高于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.3兩組患者的mRS評分比較 治療前后mRS評分的主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間mRS評分的主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；兩組mRS評分的組間與時點間存在交互作用(P<0.05)，治療后兩組患者的mRS評分均呈降低趨勢，且觀察組各點時間的mRS評分均低于對照組。見表4。

2.4兩組患者不良事件發(fā)生情況比較 治療后，兩組均無癥狀性腦出血患者，其中對照組非癥狀性腦出血患者2例，其他部位出血患者2例，不良事件總發(fā)生率為10.8%(4/37)；觀察組非癥狀性腦出血患者1例，其他部位出血患者2例，不良事件總發(fā)生率為8.3%(3/36)。兩組不良事件總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.129，P=0.719)。

表2 兩組急性腦梗死患者治療前后tPA、PAI-1水平比較

表3 兩組急性腦梗死患者治療前后NIHSS評分比較 (分，

表4 兩組急性腦梗死患者治療前后mRS評分比較 (分，

3 討 論

急性腦梗死是腦組織供血突然中斷導致的不可逆性腦組織缺血壞死，可引發(fā)相應腦管轄區(qū)域內(nèi)腦組織損傷而出現(xiàn)失語、意識障礙、復視、偏癱等神經(jīng)功能缺損癥狀，發(fā)病前可出現(xiàn)短暫性腦缺血，繼而癥狀進行性、波動性加重，并于數(shù)小時或數(shù)日達高峰，具有較高的致殘率和致死率。近年來，腦血管疾病已成為我國老年人死亡的首要原因，且發(fā)病率仍呈逐年上升趨勢，嚴重威脅患者的生命健康[10-11]。而盡早恢復病變區(qū)域血液供應，改善患者神經(jīng)功能是治療急性腦梗死的基本原則，因此如何提高急性腦梗死的治療效果，改善患者預后成為目前臨床研究的熱點。

臨床研究證實，在急性腦梗死最佳溶栓時間窗內(nèi)進行靜脈溶栓，可有效開通閉塞血管，恢復腦組織血供，改善神經(jīng)功能缺損癥狀[12]。雖然尿激酶是經(jīng)典的溶栓藥物，可廣泛激活纖溶酶原裂解為纖溶酶，降解纖維蛋白凝塊而疏通血管，但患者出血風險較大[13]；而阿替普酶作為一種糖蛋白，可選擇性促進纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，從而促進纖維蛋白凝塊降解疏通血管，降低出血風險，但溶栓后仍有16%～34%的血管再通患者可出現(xiàn)血管再閉塞[14-15]。研究顯示，血小板活化、聚集是急性腦梗死的主要發(fā)病機制之一[16]，替羅非班作為一種選擇性非肽類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可直接抑制血小板聚集，從而防止血栓形成[17]。

tPA為絲氨酸蛋白酶，是纖溶系統(tǒng)的主要啟動因子，其可特異性結(jié)合血栓中的纖維蛋白，激活纖溶系統(tǒng)而溶解血栓，與血栓的形成呈負相關[18]；PAI為單鏈球形糖蛋白，主要由血管內(nèi)皮細胞合成，當血小板活化后PAI被釋放入血，通過抑制纖溶酶原激活物的活性調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)的平衡，防止出血的發(fā)生，與血栓的形成呈正相關[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的tPA水平均呈先升高后降低趨勢，PAI-1水平均降低趨勢，且各觀察組時點間的tPA水平均明顯高于對照組，PAI-1水平低于對照組(均P<0.05)，表明阿替普酶聯(lián)合替羅非班調(diào)節(jié)急性腦梗死患者纖溶系統(tǒng)功能的作用顯著。與傳統(tǒng)抗血小板藥物相比，替羅非班可通過選擇性與血小板膜上的膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合抑制血小板聚集，進而降低PAI水平，同時刺激tPA分泌，在抑制血栓進一步形成的同時，加大血栓的降解力度，改善腦組織血液灌注，保護血管內(nèi)皮功能，且起效較快，可在短時間內(nèi)發(fā)揮高效的抗血小板聚集作用[20-21]。

NIHSS、MMSE及mRS評分可科學反映急性腦梗死患者的神經(jīng)功能、認知功能以及預后情況。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者NIHSS評分及mRS評分均呈逐漸下降的趨勢、MMSE評分均呈逐漸升高的趨勢，且各時間點觀察組患者的NIHSS評分及mRS評分均明顯低于對照組，MMSE評分均明顯高于單純應用阿替普酶治療的對照組(均P<0.05)，提示阿替普酶聯(lián)合替羅非班改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀及提高患者日常生活質(zhì)量的作用顯著，與劉金等[22]的研究結(jié)果相符。此外本研究中，兩組患者非癥狀性腦出血、癥狀性腦出血及其他部位出血等不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明替羅非班并未增加非癥狀性腦出血、癥狀性腦出血及其他部位出血的發(fā)生率，此種療法安全且有效。與中國卒中學會等發(fā)布的《替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應用專家共識》[23]中的描述一致。

綜上所述，與單純應用阿替普酶治療相比，阿替普酶聯(lián)合替羅非班調(diào)節(jié)急性腦梗死患者纖溶系統(tǒng)功能的作用更強，能夠顯著改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀及提高患者日常生活質(zhì)量，且調(diào)節(jié)tPA及PAI-1的水平可能是其主要作用機制，但有待進一步深入探討；另外，替羅非班雖然對纖溶系統(tǒng)功能的作用更強，但其并未增加患者出血的發(fā)生率，安全性及臨床應用價值較高。