醒消丸治療惡性腫瘤的臨床應(yīng)用探討

周相男， 楊麗惠， 李志明， 段樺， 周天， 胡凱文

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科，北京100078）

醒消丸出自清代王維德《外科證治全生集》，全方由雄黃、麝香、乳香和沒(méi)藥組成，是治療外科癰疽腫毒的效驗(yàn)方，功擅活血消腫、止痛，用于治療癰疽堅(jiān)硬腫痛者[1]。臨床應(yīng)用初步提示醒消丸可改善化療后惡性腫瘤患者的寒熱失調(diào)癥狀[2]。本文擬對(duì)醒消丸治療惡性腫瘤的理論基礎(chǔ)進(jìn)行分析和探討，以期為后續(xù)臨床治療和科學(xué)研究提供參考。

1 醒消丸治療惡性腫瘤的理論基礎(chǔ)

1.1 醒消丸為治療瘡瘍圣藥醒消丸是治療外科癰疽腫毒的圣藥。王維德在《外科證治全生集》中指出：“即流注瘰疬惡核，倘有潰者，仍不敢托。托則潰者雖斂，增出者又如何耶？故以消為貴”。以上論述提示，在癰疽瘡瘍未潰之初，應(yīng)以消法散結(jié)消腫，減輕患者的痛苦；已潰之時(shí)，也可用消法消除余毒。醒消丸為消法代表用藥，具有消腫散結(jié)、活血止痛之功，其臨床應(yīng)用已流傳至今。現(xiàn)存方劑陽(yáng)和湯、小金丹、犀黃丸等均由醒消丸化裁而成[1]。

1.2 惡性腫瘤的病理機(jī)制與中醫(yī)瘡瘍癌腫的病變過(guò)程相似瘡瘍與惡性腫瘤具有相似的臨床表現(xiàn)和演變規(guī)律。宋代東軒居士所撰的《衛(wèi)濟(jì)寶書(shū)·癰疽五發(fā)篇》中，有“一曰癌，二曰瘰，三曰疽，四曰痼，五曰癰”等記載，該書(shū)將癌癥歸屬于外科癰疽即瘡瘍。此后，明代陳實(shí)功的《外科正宗》、清代高秉鈞的《瘍科心得集》等對(duì)癌癥均有詳細(xì)論述[2]。臨床表現(xiàn)方面，中醫(yī)古籍中記載癌癥患者所具有的瘡瘍、潰爛、滲血、流水等正與現(xiàn)代惡性腫瘤患者的組織壞死脫落所致的潰爛、胸腹水等相似?！端貑?wèn)·生氣通天論》曰：“營(yíng)氣不從，逆于肉理，乃生癰腫”。提示癰腫的發(fā)病多由機(jī)體臟腑功能失調(diào)，氣血凝滯，肉腐成膿所致，而惡性腫瘤的病機(jī)為正氣虧虛，痰凝毒聚，可見(jiàn)瘡瘍癰腫與惡性腫瘤的病因病機(jī)相似。清代張秉承的《成方便讀》在解釋仙方活命飲時(shí)提出：“夫腫毒之初起也，皆由營(yíng)血阻滯，郁而為熱，營(yíng)衛(wèi)之氣失其常度，病即形之于外也，……然腫堅(jiān)之處，必有伏陽(yáng)，痰血交凝，定多蘊(yùn)毒”。瘡瘍癌腫的病理變化過(guò)程表現(xiàn)為初期氣血阻滯，痰瘀互阻郁而為熱，毒聚成形；中期毒瘤擴(kuò)散，邪毒內(nèi)陷而正虛；后期癌毒轉(zhuǎn)移，正氣衰敗。這與惡性腫瘤初起成形、中期擴(kuò)散、后期正氣虧損的演變規(guī)律相似。故認(rèn)為惡性腫瘤的治療可借鑒古代瘡瘍癌腫的療法：早期治療以清熱解毒、通絡(luò)散結(jié)，散寒消腫、活血化瘀為法；中期扶正圍毒，攻補(bǔ)兼施，防止腫瘤擴(kuò)散；后期為正氣耗損，宜大補(bǔ)元?dú)?，扶助正氣[3]。惡性腫瘤可從瘡瘍論治，則醒消丸作為外科瘡瘍的效驗(yàn)方，亦可用于惡性腫瘤的治療。

1.3 醒消丸組成藥物成分具有抗腫瘤藥理作用醒消丸組成藥物成分具有調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移以及腫瘤血管生成、代謝重編程、免疫逃逸等生物學(xué)過(guò)程的作用，從而調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

1.3.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡納米雄黃通過(guò)阻滯細(xì)胞周期，調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，調(diào)控caspase途徑、p53依賴性途徑、線粒體凋亡途徑和誘導(dǎo)活性氧簇（ROS）積累，可抑制子宮宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、胃癌、肝癌等腫瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡[4-8]。麝香具有抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)凋亡的作用，其凋亡途徑涉及白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子（TNF）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑等[9-10]。乳香可通過(guò)降低線粒體膜電位與Bcl-2水平、激活caspase途徑、增加Bax表達(dá)、促進(jìn)促凋亡因子細(xì)胞色素C的釋放、增加TNF-R1表達(dá)、調(diào)控磷酸腺苷活化蛋白激酶-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（AMPK/mTOR）等途徑誘導(dǎo)乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌等腫瘤細(xì)胞的凋亡[11-14]。沒(méi)藥通過(guò)下調(diào)環(huán)氧化酶2（COX-2）、增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）、Bcl-2表達(dá)水平及調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白、激活線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)胃癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌細(xì)胞凋亡[15]。

1.3.2 抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移納米雄黃通過(guò)下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2和MMP-9的表達(dá)，可抑制小鼠乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲及體內(nèi)肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移[16]。乳香抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移與調(diào)節(jié)趨化因子受體4（CXCR4）、E-鈣黏蛋白、MMP-9和細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）的表達(dá)相關(guān)[13]。西黃丸（含麝香、乳香、沒(méi)藥）可抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解，調(diào)節(jié)鈣黏蛋白表達(dá)從而干預(yù)結(jié)腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[17]。

1.3.3 抑制腫瘤血管生成體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明雄黃主要成分硫化砷具有阻斷癌細(xì)胞黏附及抑制血管生成作用[18-19]。麝香及其活性成分麝香酮可降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）的表達(dá)水平，抑制腫瘤新生血管生成[20-21]。乳香、沒(méi)藥具有抑制多種腫瘤血管生成的作用[22]。西黃丸具有降低VEGF水平及抑制腫瘤血管生成作用[17]。

1.3.4 調(diào)控代謝重編程納米雄黃可降低肺癌干細(xì)胞葡萄糖消耗，調(diào)控關(guān)鍵因子缺氧誘導(dǎo)因子α（HIF-α）、p53，相關(guān)蛋白PI3K、Akt、mTOR和相關(guān)酶如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT1）、磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（PDK1）、磷酸果糖激酶（PFK）、乳酸脫氫酶（LDH）的表達(dá)，從而靶向調(diào)控肺癌干細(xì)胞代謝重編程，抑制肺癌的侵襲與轉(zhuǎn)移[23]。麝香的分泌和生長(zhǎng)與類固醇激素生物合成、過(guò)氧化物酶表達(dá)、PI3K-Akt信號(hào)途徑、膽固醇代謝相關(guān)[24]。乳香和沒(méi)藥及其生物活性化合物通過(guò)調(diào)節(jié)JAK/STAT信號(hào)通路和細(xì)胞代謝譜抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的增殖，涉及氨基酸、脂質(zhì)、維生素等多種代謝[25]。西黃丸（含麝香、乳香、沒(méi)藥；主要為醒消丸的組成藥物）已被證明可通過(guò)調(diào)控氨基酸代謝從而抑制腫瘤生長(zhǎng)[26]。

2 醒消丸治療惡性腫瘤的臨床應(yīng)用

2.1 基于腫瘤“綠色治療”理念，醒消丸可活血祛瘀，以通為補(bǔ)，調(diào)和陰陽(yáng)腫瘤“綠色治療”是由北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院的胡凱文教授提出，該治療理念以“福壽雙全”的中國(guó)式生命觀為首要目標(biāo)，以“可持續(xù)性、可重復(fù)性”為其治療模式特色。根據(jù)腫瘤治療不同階段選取相應(yīng)治療方法，對(duì)晚期腫瘤患者，特別是年老體弱、不耐外科手術(shù)、放化療不理想的患者具有特殊意義[27]?！熬G色治療”理念下，“霸道”和“王道”階段分別為腫瘤急性發(fā)展期和慢性期，而至“帝道”階段則為腫瘤隱匿期，已無(wú)明顯不適，通常以中醫(yī)藥治療為主，調(diào)和機(jī)體氣血陰陽(yáng)，以“和”為貴，調(diào)整體質(zhì)狀態(tài)[28]。“綠色治療”理念下，惡性腫瘤是全身疾病的局部表現(xiàn)，腫瘤“體陰而用陽(yáng)”，具有生命屬性，易游走全身各處，耗氣傷血，造成全身與局部的不平衡，出現(xiàn)整體虛寒，局部實(shí)熱的不同表現(xiàn)。

醒消丸由雄黃、麝香、乳香、沒(méi)藥組成。該方中的雄黃始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性溫，味辛，有毒，具攻堅(jiān)消積、燥濕豁痰功效，為君藥；麝香味辛，性溫，活血通絡(luò)，雄黃得麝香之助，則豁痰祛瘀之力無(wú)處不達(dá)；臣以乳香與沒(méi)藥活血行氣、消瘀散腫而止痛。該方獨(dú)特之處在于其服法，王維德提出用陳酒送服醒消丸，至醉，蓋被取汗，酒醒即“癰消痛止”，少量陳酒性熱助患者發(fā)汗以祛邪外出，行氣活血助麝香發(fā)揮走竄之力。全方共奏活血通絡(luò)、豁痰化瘀之效。方中乳香和沒(méi)藥理氣化瘀散結(jié)，將局部有形之邪“引邪外出”，為君藥雄黃開(kāi)門，雄黃直達(dá)病所，消解局部痰瘀之邪，同時(shí)麝香引經(jīng)，使雄黃到達(dá)全身，發(fā)揮溫陽(yáng)散寒、豁痰解毒之效。諸藥合用，消除局部之有形之邪，通暢全身之氣血運(yùn)行，從而促進(jìn)機(jī)體代謝，使氣血暢通，陽(yáng)氣得溫。正如《本草正義》所言：“積滯既去，而正氣自伸”[29]。醒消丸“以通為補(bǔ)”，調(diào)和寒熱，平衡陰陽(yáng)，使患者達(dá)到“陰平陽(yáng)秘，精神乃治”狀態(tài)[30]，與“帝道”階段平衡陰陽(yáng)氣血的理念不謀而合，故可用于腫瘤患者處于“帝道”階段的治療。

2.2 臨床應(yīng)用思考腫瘤主要病機(jī)為正氣內(nèi)虛，局部氣滯、血瘀、痰結(jié)、濕聚、寒凝等積聚，日久形成腫塊[31]。《靈樞·百病始生篇》云：“積之始生，得寒乃生”?！峨y經(jīng)·五十五難》也指出：“積者，陰氣也”，表明人體局部寒凝、血瘀、痰結(jié)為陰邪，積聚而成有形之邪，表現(xiàn)為癥瘕、積聚和臟結(jié)，形成腫瘤并伴疼痛[32]。局部腫瘤之邪，日久耗氣傷血，機(jī)體陽(yáng)氣不足，導(dǎo)致有形之邪亢盛[33]，日久化熱，形成“因虛致瘀，因瘀致虛”的惡性循環(huán)?；熞浴岸拘啊敝吻忠u人體[34]，損傷氣血，化療后腫瘤患者若用藥性寒，則使人體正氣更加虛弱，進(jìn)一步加重陽(yáng)氣虧虛，無(wú)力運(yùn)化，導(dǎo)致局部寒凝、血瘀、痰結(jié)、毒邪等有形之邪猖獗，日久化熱，形成“全身虛寒，局部實(shí)熱”的不平衡狀態(tài)。此時(shí)患者不耐受手術(shù)等其他療法，可基于“綠色治療”三階段論治，在“帝道”階段運(yùn)用醒消丸疏通全身氣血，以通為補(bǔ)，從而調(diào)和寒熱，調(diào)整體質(zhì)，使機(jī)體臟腑陰陽(yáng)平衡，進(jìn)而改善癌環(huán)境，使之不利于腫瘤生存，從而防止腫瘤復(fù)發(fā)。醒消丸為丸劑，服用、攜帶方便，易被患者接受，可最大限度地保護(hù)人體正氣，提高患者的生活質(zhì)量，體現(xiàn)了“綠色治療”的“低損傷、易耐受、療效好”的治療特色。

研究表明，三棱丸（含雄黃）敗毒抗癌，用于治療肺部之癌瘤積聚[33]；六神丸（含雄黃和麝香）聯(lián)合放化療可有效降低骨髓抑制、放射性食管炎等毒副作用[35]，聯(lián)合人參半夏湯治療食管癌安全性高、療效好[36]；乳香提取物與化療聯(lián)用可延長(zhǎng)患者生存期，提高疾病緩解率[37]；西黃丸（含麝香、乳香、沒(méi)藥）聯(lián)合來(lái)曲唑治療晚期乳腺癌的臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組[38]，以上臨床應(yīng)用進(jìn)一步佐證了醒消丸加減用藥在惡性腫瘤中的療效。

綜上，醒消丸為瘡瘍圣藥。醒消丸功擅活血化瘀，以通為補(bǔ)，具有促進(jìn)機(jī)體代謝、調(diào)和陰陽(yáng)的作用。在腫瘤“綠色治療”理念指導(dǎo)下，對(duì)以“整體虛寒，局部實(shí)熱”為病機(jī)特點(diǎn)的腫瘤隱匿期患者，尤其是對(duì)化療后腫瘤患者具有良好療效。未來(lái)可繼續(xù)進(jìn)行醒消丸的臨床基礎(chǔ)研究，增補(bǔ)醫(yī)學(xué)證據(jù)，并不斷拓展其應(yīng)用范圍，包括腫瘤患者局部治療后的全身維持治療等。