四種血清腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷中的應(yīng)用

盛大平 閆川 馮涵

[摘要] 目的 探討血清CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC檢測(cè)在肺癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值。 方法 選擇2019年7—12月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的肺癌患者45例、肺部良性疾病患者46例與健康體檢者30例為研究對(duì)象，分為肺癌組、良性肺病組及對(duì)照組，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC濃度。 結(jié)果 肺癌組CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC血清水平中位數(shù)分別為14.25 ng/mL、11.88 ng/mL、28.37 ng/mL、2.57 ng/mL，高于正常對(duì)照組的2.24 ng/mL、2.35 ng/mL、11.33 ng/mL、0.85 ng/mL，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;在單項(xiàng)檢測(cè)中，CYFRA21-1靈敏度（84.44%）高于CEA、NSE和SCC（46.67%，37.78%，35.56%），但CYFRA21-1特異度（68.42%）低于CEA、NSE和SCC（86.84%，86.84%，85.53%）;CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC并聯(lián)檢測(cè)的靈敏度為93.33%，串聯(lián)檢測(cè)的特異度為98.68%。 結(jié)論 CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC可作為肺癌診斷的血清學(xué)指標(biāo)，聯(lián)合檢測(cè)能彌補(bǔ)單項(xiàng)血清標(biāo)志物的不足，對(duì)提高肺癌的診斷具有重要的臨床價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 肺癌;腫瘤標(biāo)志物;診斷;癌胚抗原

[Abstract] Objective To research the application value of serum CEA， CYFRA21-1， NSE and SCC in the diagnosis of lung cancer. Methods Serum CEA， CYFRA21-1， NSE and SCC concentrations of 45 cases of patients with lung cancer， 46 cases of patients with benign lung diseases and 30 cases of healthy check from July to December 2019 were divided into lung cancer group， benign lung diseases group and control group and detected by electrochemiluminescence. Results The median of levels of serum CEA， CYFRA21-1， NSE and SCC in the lung cancer group were 14.25 ng/mL， 11.88 ng/mL， 28.37 ng/mL and 2.57 ng/mL， respectively， which were significantly different with that in the control group（2.24 ng/mL， 2.35 ng/mL， 11.33 ng/mL and 0.85 ng/mL， respectively）， with statistically significant differences（P<0.05）. In the single test， the sensitivity of CYFRA21-1 was 84.44%， which was higher than those of CEA， NSE and SCC （46.67%， 37.78% and 35.56%）， but the specificity of CYFRA21-1 was 68.42%， which was lower than those CEA， NSE and SCC（86.84%， 86.84% and 85.53%）. The sensitivity of parallel detection of CEA， CYFRA21-1， NSE and SCC was 93.33%， and specificity of serial detection was 98.68%. Conclusion CEA， CYFRA21-1， NSE and SCC can be applied as serological indexes in the diagnosis of lung cancer. Combined detection can make up for the deficiency of single serum markers， which has important clinical value for improving the diagnosis of lung cancer.

[Key words] Lung cancer; Tumor markers; Diagnosis; Carcinoembryonic antigen

肺癌因其早期缺乏典型癥狀，故診斷比較困難，且流行病學(xué)調(diào)查顯示，其為發(fā)病率與死亡率最高的惡性腫瘤之一，發(fā)病年齡趨向年輕化[1-3]。一直以來(lái)，肺癌患者的5年生存率及整體預(yù)后較差，最主要原因是檢測(cè)不及時(shí)，因此早期診斷與治療是提高患者生存率的關(guān)鍵因素[4]。目前，肺癌的診斷手段包括支氣管鏡檢、痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查、影像學(xué)檢查（X線、CT）、胸腔鏡檢查、核醫(yī)學(xué)檢查、經(jīng)皮或開(kāi)胸肺活檢及血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)等。血清腫瘤標(biāo)志物是提示腫瘤存在的化學(xué)物質(zhì)，具有靈敏度與特異度高、可操作性強(qiáng)、能動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、便于重復(fù)、無(wú)創(chuàng)及在血液中的水平變化早于影像學(xué)改變等特點(diǎn)。本研究通過(guò)對(duì)肺癌患者血清癌胚抗原（Carcino-embryonic antigen，CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段（Cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）、神經(jīng)原特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）及磷狀上皮細(xì)胞癌抗原（Squamous cell carcinoma antigen，SCC）水平的檢測(cè)，以探討腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在肺癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年7—12月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的肺癌患者45例作為肺癌組，經(jīng)病理組織學(xué)或影像學(xué)檢查明確診斷，其中男28例，女17例;平均年齡（66.20±11.02）歲。選取我院同期肺部良性疾病（肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核等）患者46例為良性肺病組，其中男28例，女性18例;平均年齡（61.87±12.76）歲。選取我院的健康體檢者30例為對(duì)照組，其心、肺、肝、腎功能均無(wú)明顯異常，其中男13例，女17例;平均年齡（54.07±9.28）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心腦血管系統(tǒng)疾病、肝腎功能異常等疾病;②合并其他惡性腫瘤[5]。三組間性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者知情同意。

1.2 方法

肺癌患者與肺部良性疾病患者的血清檢測(cè)均在治療前進(jìn)行，分別于清晨空腹抽取三組研究對(duì)象的靜脈血3 mL，標(biāo)本送至檢驗(yàn)科，以3500 r/min離心5 min獲得血清。血清CEA、CYFRA21-1和NSE檢測(cè)采用羅氏公司的Cobas e601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀及其相應(yīng)的配套試劑，血清SCC檢驗(yàn)采用美國(guó)雅培公司i2000化學(xué)發(fā)光分析儀及相應(yīng)的配套試劑盒。所有檢驗(yàn)項(xiàng)目的室內(nèi)質(zhì)控均在控，實(shí)驗(yàn)檢測(cè)均嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

四項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物的正常參考值范圍分別為：CEA：0.00～5.00 ng/mL，NSE：1.00～17.00 ng/mL，CYFRA 21-1：0.00～3.30 ng/mL，SCC：0.00～1.50 ng/mL，檢驗(yàn)結(jié)果超過(guò)正常參考值范圍上限即判斷檢驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25～P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H非參數(shù)秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值計(jì)算方法：靈敏度=真陽(yáng)性例數(shù)/（真陽(yáng)性+假陰性）例數(shù)×100%;特異度=真陰性例數(shù)/（真陰性+假陽(yáng)性）總例數(shù)×100%;陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=真陽(yáng)性例數(shù)/（真陽(yáng)性+假陽(yáng)性）例數(shù)×100%;陰性預(yù)測(cè)值=真陰性例數(shù)/（真陰性+假陰性）例數(shù)×100%，繪制ROC曲線，計(jì)算曲線下面積（AUC）值。

2 結(jié)果

2.1 三組血清CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC比較

三組血清CEA的比較結(jié)果，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=26.164，P<0.05）;兩組間比較，肺癌組與良性肺病組、對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-3.505、-4.845，P<0.05）;良性肺病組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.902，P=0.057）。三組血清CYFRA21-1比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=54.403，P<0.05）;兩組間比較，肺癌與良性肺病組，肺癌、良性肺病組與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-5.152、6.667、-3.060，P<0.05）。三組血清NSE比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=11.452，P<0.05）;兩組間比較，肺癌與良性肺病組、對(duì)照組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.068、-3.304，P<0.05）。三組血清SCC比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=15.439，P<0.05），兩組間比較，肺癌、良性肺病組與對(duì)照組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-3.649、-3.182，P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC鑒別診斷肺癌的ROC曲線

采用ROC曲線分析CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC鑒別診斷肺癌與非肺癌的效能，曲線下面積分別為0.760、0.870、0.665及0.637，其95%CI分別為0.672～0.849、0.805～0.935、0.562～0.769及0.531～0.743，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2、封三圖4。

2.3血清CEA、CYFRA21-1和SCC的陽(yáng)性檢出率

肺癌組血清CEA、CYFRA21-1和SCC的陽(yáng)性檢出率均高于良性肺病組、對(duì)照組，其中CYFRA21-1的陽(yáng)性檢出率最高，達(dá)84.44%。三組血清CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC的陽(yáng)性檢出率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=31.000、62.000、27.000、27.000，P<0.001），其中NSE的陽(yáng)性檢出率在良性肺病組較高。見(jiàn)表3。

2.4血清CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌的診斷價(jià)值

單項(xiàng)檢測(cè)中，CYFRA21-1的靈敏度最高，達(dá)84.44%;CEA和NSE的特異度最高，均為86.84%。串聯(lián)試驗(yàn)中，四項(xiàng)指標(biāo)的特異度達(dá)98.68%，高于任一檢驗(yàn)項(xiàng)目。并聯(lián)試驗(yàn)中，靈敏度與陰性預(yù)測(cè)值達(dá)93.33%。見(jiàn)表4。

3討論

腫瘤細(xì)胞的病理類(lèi)型、分化程度與分期等皆為影響肺癌患者療效的因素，因此研究可用于預(yù)測(cè)預(yù)后的影響因子對(duì)提高患者的治療效果及生活質(zhì)量具有重要的臨床價(jià)值[6]。惡性腫瘤與血清腫瘤標(biāo)志物間具有密切的關(guān)系，血清腫瘤標(biāo)志物是提示機(jī)體內(nèi)存在腫瘤和腫瘤增殖的一類(lèi)特征性物質(zhì)，可采用化學(xué)、免疫學(xué)及生物學(xué)的方法檢測(cè)腫瘤患者的體液及組織中的腫瘤標(biāo)志物[7-8]。血清腫瘤標(biāo)志物檢驗(yàn)具有安全、簡(jiǎn)單、快速及可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)，目前已在臨床中廣泛用于腫瘤的早期診斷、監(jiān)測(cè)治療效果及評(píng)價(jià)預(yù)后[9]。

CEA是一類(lèi)具有人類(lèi)胚胎抗原特異性決定簇的糖蛋白，最初在結(jié)腸癌組織中被發(fā)現(xiàn)，也表達(dá)于胚胎發(fā)育階段及腫瘤組織中[10-11]。CEA是一種黏附分子，其作用機(jī)制是在癌細(xì)胞與癌細(xì)胞或癌細(xì)胞與基質(zhì)膠原之間發(fā)揮效應(yīng)，因此可能在腫瘤的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)中具有重要作用[12]。臨床中，肺癌、消化系統(tǒng)腫瘤、乳腺癌等腫瘤患者的血清中CEA水平升高，另外，腸梗阻等消化系統(tǒng)良性疾病患者中也可出現(xiàn)CEA水平輕微升高。近年來(lái)有研究結(jié)果顯示，CEA在肺癌中的表達(dá)水平較高，對(duì)肺癌的臨床診治具有較高的價(jià)值[13]。本研究也顯示，肺癌患者的CEA水平高于良性肺病組及對(duì)照組，ROC曲線下面積分析顯示，其CEA水平也僅低于CYFRA21-1。

CYFRA21-1為細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段，屬細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白，在肺癌組織中含量較多。本研究結(jié)果顯示，肺癌患者CYFRA21-1指標(biāo)的陽(yáng)性檢出率明顯高于良性肺病組及對(duì)照組，其ROC曲線下面積最高，其診斷靈敏度達(dá)到84.44%，陰性預(yù)測(cè)值為88.14%。因此CYFRA21-1可作為肺癌診斷的首選標(biāo)志物之一[14]。

NSE屬糖酵解烯醇化酶的異構(gòu)體，在神經(jīng)元及外周神經(jīng)組織中分布廣泛，其在多種神經(jīng)源性腫瘤中均有較高表達(dá)[15]。本研究結(jié)果顯示，肺癌組NSE水平較良性肺病組及對(duì)照組均明顯升高，且其診斷特異度達(dá)到86.84%，陰性預(yù)測(cè)值為70.21%，但其靈敏度較CEA、CYFRA21-1低。

本研究結(jié)果顯示，肺癌、良性肺疾病與對(duì)照組間的SCC水平比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但ROC曲線下面積最小，單項(xiàng)檢測(cè)中靈敏度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均最低。每種血清腫瘤標(biāo)志物在診斷中均有其臨床價(jià)值，也存在一定的局限性。近年的研究結(jié)果顯示，多種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可彌補(bǔ)單一檢測(cè)的缺點(diǎn)，可提高肺癌的診斷效能。本研究探討了CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，串聯(lián)檢驗(yàn)可以提高特異度，CEA+CYFRA21-1+NSE+SCC檢測(cè)特異度高達(dá)98.68%，而CEA/CYFRA21-1/NSE/SCC并聯(lián)檢測(cè)靈敏度達(dá)到93.33%，因此聯(lián)合檢測(cè)可作為判斷病情的血清學(xué)指標(biāo)。

綜上所述，CEA、CYFRA21-1、NSE及SCC是診斷肺癌的理想標(biāo)志物，CYFRA21-1的靈敏度最高，CEA、NSE的特異度最高，聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，可增加靈敏度或特異度。

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（收稿日期：2020-09-08）