視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床特征分析

白珂銘， 劉 希， 彭 濤， 楊賀成， 王夢(mèng)涵， 石 珂， 盧 宏

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一種主要累及視神經(jīng)及脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，其發(fā)病主要與水通道蛋白4抗體(AQP4-IgG)介導(dǎo)的自身免疫應(yīng)答反應(yīng)有關(guān)[1]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是自身免疫介導(dǎo)的，以出現(xiàn)抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累為主要臨床特征的彌漫性結(jié)締組織病[2]。近年來(lái)，NMOSD與自身免疫性疾病的關(guān)系越來(lái)越受到關(guān)注，然而目前關(guān)于NMOSD合并SLE的研究相對(duì)較少，國(guó)內(nèi)外多為個(gè)案報(bào)道。本研究通過(guò)回顧性分析NMOSD合并SLE的患者臨床特征，旨在為臨床診療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2015年1月-2020年6月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院確診的NMOSD患者病歷資料，篩查出合并SLE的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2015年國(guó)際NMO診斷小組(IPND)制訂的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1];(2)符合2010年中國(guó)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制訂的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)[2];(3)影像學(xué)檢查需在起病的60 d內(nèi),且在大劑量激素沖擊之前獲得。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)性脊髓炎、視神經(jīng)炎、腦病等;(2)其他導(dǎo)致視力障礙的眼科疾病(青光眼、視網(wǎng)膜病變等)。

1.2 方法 回顧性分析NMOSD合并SLE患者的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查、治療方案等，并通過(guò)電話隨訪、病例回顧等方法觀察復(fù)發(fā)及預(yù)后。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 在722例NMOSD中篩出合并SLE的患者13例，在NMOSD患者中，SLE的患病率約1.80%。13例患者均為女性，起病年齡(19～63)歲，平均(43.00±13.78)歲。

2.2 臨床特征 首發(fā)癥狀表現(xiàn)為視力下降1例，失明無(wú)光感4例，肢體麻木4例，肢體無(wú)力3例，肢體疼痛2例，背部燒灼感1例，頑固性惡心并嘔吐2例，呃逆并嘔吐1例，眩暈1例。核心臨床癥狀表現(xiàn)為急性脊髓炎10例、視神經(jīng)炎7例(其中3例單側(cè)或4例雙側(cè))、極后區(qū)綜合征3例。首次入院疾病高峰期時(shí)EDSS評(píng)分(2.5～9)分，平均(5.27±2.02)分。NMOSD與SLE確診的間隔時(shí)間(-192～65)m。其中SLE在NMOSD發(fā)病之前確診3例，與NMOSD同次住院確診5例，在NMOSD發(fā)病之后確診5例。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.3.1 血清免疫學(xué)檢驗(yàn) 在急性期行血清抗AQP-4抗體檢測(cè)12例，陽(yáng)性檢出12例(12/12)。行抗核抗體譜(ANAs)檢驗(yàn)12例，陽(yáng)性檢出11例(11/12)，其中抗核抗體陽(yáng)性11例，抗雙鏈DNA抗體6例，抗Ro52抗體8例，抗SSA抗體7例，抗SSB抗體6例，抗nRNP/Sm抗體 3例，抗核小體抗體3例，抗組蛋白抗體4例，抗核糖體抗體2例。1例抗心磷脂抗體IgG定量16 U/ml (檢驗(yàn)值0～10 U/ml)及抗β2糖蛋白1IgG抗體定量32.8 U/ml(檢驗(yàn)值0～8 U/ml)。

2.3.2 腦脊液檢驗(yàn) 9例在采用大劑量激素沖擊或丙種球蛋白等免疫治療之前行腰椎穿刺采集腦脊液。腦脊液均無(wú)色透明，顱內(nèi)壓(60～190 mmH2O)，CSF蛋白升高(檢驗(yàn)值150～450 mg/L )3例，白細(xì)胞數(shù)升高(檢驗(yàn)值0～5 106/L)2例，CSF免疫球蛋白升高(檢驗(yàn)值4.8～58.6 mg/L)5例，24 h合鞘內(nèi)合成率升高(檢驗(yàn)值-3.3～6)5例，IgG生成指數(shù)升高(檢驗(yàn)值0.3～0.7)3例，CSF寡克隆帶陽(yáng)性1例。行腦脊液抗AQP-4抗體檢測(cè)5例，陽(yáng)性檢出4例(4/5)。

2.4 影像學(xué)特征

2.4.1 脊髓MRI (1)病灶部位：累及頸髓1例，頸胸髓2例，胸髓3例，延髓并頸髓2例，延髓并頸胸髓2例;(2)病灶特點(diǎn)：以縱向廣泛性橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)(MRI定義脊髓連續(xù)性病變延伸≥3個(gè)椎體的脊髓炎[1])表現(xiàn)6例(4～18個(gè)椎體節(jié)段)，以短節(jié)段橫貫性脊髓炎(short transverse myelitis，STM)(MRI定義脊髓連續(xù)性病變延伸<3個(gè)椎體的脊髓炎[3])表現(xiàn)2例(1～1.5個(gè)椎體節(jié)段)，以多節(jié)段脊髓炎表現(xiàn)2例(8～10個(gè)椎體節(jié)段)。

2.4.2 視神經(jīng)及頭部MRI 行頭部MRI平掃8例，頭部或視神經(jīng)MRI增強(qiáng)4例，其中橋腦受累1例，視神經(jīng)異常強(qiáng)化2例。

2.5 治療及隨訪 13例患者均在急性期給予大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊，3例聯(lián)合丙種球蛋白治療，7例在病程中加用免疫抑制劑，其中2例聯(lián)合環(huán)磷酰胺，1例聯(lián)合硫唑嘌呤，4例聯(lián)合嗎替麥考酚酯。4例加用羥氯喹抗風(fēng)濕疾病。首次住院出院時(shí)EDSS評(píng)分(1～8.5)分，平均(3.96±2.33)分。在隨訪中，1例失訪，余隨訪時(shí)間(4～65)月，平均(27.75±19.99)月。8例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)3次2例，2次1例，1次5例。年復(fù)發(fā)率(ARR)平均值為(0.43±0.41)。隨訪中1例出現(xiàn)繼發(fā)性癲癇，給予奧卡西平抗癲癇藥等對(duì)癥。最后一次隨訪EDSS評(píng)分(2～8.5)分，平均(3.58±1.86)分(見(jiàn)表1)。

表1 13例合并SLE的NMOSD患者的臨床特點(diǎn)

3 討 論

NMOSD在任何年齡段均可發(fā)病，以中青年多見(jiàn)，平均發(fā)病年齡(32.6～45.7)歲，女性占多數(shù)(66%～88%)[4]。SLE是僅次于干燥綜合征，最常報(bào)道的與NMOSD相關(guān)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，但國(guó)內(nèi)外均以個(gè)案或文獻(xiàn)回顧形式報(bào)道，且暫無(wú)在NMOSD患者中，SLE患病率的相關(guān)研究[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，在722例NMOSD中合并SLE的患者13例，其患病率約1.80%，均為女性，平均年齡(43.00±13.78)歲，SLE多在NMOSD起病之后或同時(shí)確診。大約78%自身免疫性疾病的患者為女性，性別偏倚的可能機(jī)制有性激素、X染色體基因劑量、微生物群和其他社會(huì)環(huán)境因素等[6]。關(guān)于X染色體基因劑量假說(shuō)，有研究發(fā)現(xiàn)染色體核型47，XXX患者，SLE和SS的患病率分別比46，XX患者高約2.5倍和2.9倍，比46，XY男性高約25倍和41倍[7]。

SLE常多系統(tǒng)受累，當(dāng)累及脊髓或眼睛時(shí)可出現(xiàn)類似NMOSD的臨床特征。因此，在檢測(cè)抗AQP4抗體之前，易被誤診為神經(jīng)精神狼瘡。本研究1例因SLE先于NMOSD發(fā)病至風(fēng)濕免疫科就診，誤診為SLE相關(guān)脊髓炎，因此 SLE確診后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的受累時(shí)應(yīng)該想到NMOSD可能。另有1例因頑固性呃逆、嘔吐至消化科誤診為腸系膜上動(dòng)脈綜合征，既往報(bào)道以消化道癥狀首發(fā)的NMOSD或自身免疫性疾病亦會(huì)被忽略或延誤診斷[8,9]。

抗AQP-4抗體是NMOSD的特異性抗體，本組12例患者檢測(cè)血清抗AQP-4抗體，結(jié)果均呈陽(yáng)性。多項(xiàng)研究顯示僅在有NMOSD核心臨床特征的SLE患者的血清中才可檢測(cè)到抗AQP-4抗體[10,11]。表明抗AQP-4抗體可作為鑒別NMOSD和神經(jīng)精神狼瘡的特異性抗體。但有研究者發(fā)現(xiàn)抗AQP-4抗體可在無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的SLE患者中持續(xù)11 y，而不伴有臨床或影像學(xué)特征[12]。因此，未來(lái)在闡明二者的關(guān)系上可能需要病理方面的研究。另外，NMOSD患者可有多種抗核抗體陽(yáng)性，本組ANA譜的陽(yáng)性檢出(11/12)較既往研究高[13]，可能與合并SLE有關(guān)。在抗磷脂抗體陽(yáng)性的SLE患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)約40%，隨訪20 y后，發(fā)生抗磷脂抗體綜合征的比例多達(dá)50%～70%[14]。本組1例抗心磷脂抗體IgG及抗B2糖蛋白1IgG抗體定量高，但未出現(xiàn)血栓形成、反復(fù)自然流產(chǎn)等抗磷脂抗體綜合征，目前仍在隨訪。

本組患者脊髓受累10例，多累及頸胸髓，其中以LETM表現(xiàn)最多見(jiàn)，與先前報(bào)道一致[5,15]。本研究另有STM表現(xiàn)2例，多節(jié)段表現(xiàn)2例。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)STM在NMOSD并不少見(jiàn)(14%～26%)[3,16,17]。與LETM相比，伴有STM的NMOSD更可能出現(xiàn)延遲診斷[16]。因此STM表現(xiàn)并不能排除NMOSD診斷。Hu等[17]亦發(fā)現(xiàn)STM患者在運(yùn)動(dòng)、直腸及膀胱功能障礙較少見(jiàn)，起病時(shí)EDSS評(píng)分較低，但復(fù)發(fā)較早。本組1例首發(fā)時(shí)EDSS評(píng)分2.5分，殘疾程度較低，且半年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。對(duì)于NMOSD合并SLE的患者急性期的治療目前仍首選大劑量激素沖擊治療，反應(yīng)較差或疾病進(jìn)展者聯(lián)合丙種球蛋白、環(huán)磷酰胺或改用血漿置換，緩解期多采用序貫免疫抑制劑治療。本組1例對(duì)激素沖擊不敏感，病情顯著進(jìn)展，聯(lián)合丙球沖擊后加環(huán)磷酰胺，隨訪時(shí)EDSS評(píng)分8.5分，預(yù)后不良。最新幾項(xiàng)回顧性研究顯示，在NMOSD發(fā)作早期啟動(dòng)血漿置換可顯著改善臨床結(jié)局[18,19]。利妥昔單抗在降低復(fù)發(fā)率等方面優(yōu)于硫唑嘌呤[20]，并在復(fù)發(fā)及難治性抗AQP-4抗體陽(yáng)性的NMOSD合并SLE患者中也是一個(gè)可行的選擇[21]。

NMOSD具有臨床反復(fù)發(fā)作及殘疾累積的特點(diǎn)，第一年約60%的患者復(fù)發(fā)，在發(fā)病5 y內(nèi)復(fù)發(fā)率增加到87%，若隨訪的時(shí)間足夠長(zhǎng)，單相病程可能不存在[22]。Akaishi等[23]揭示NMOSD復(fù)發(fā)特征包括在密集期(自上次發(fā)作后<12個(gè)月)類似癥狀頻繁復(fù)發(fā)和在間歇期(自上次發(fā)作后≥12個(gè)月)稀疏復(fù)發(fā)且類似癥狀很可能不會(huì)重復(fù)。對(duì)超過(guò)三分之二患者的生活造成嚴(yán)重的負(fù)面影響，預(yù)后較差[24]。在隨訪中，本組患者除1例失訪外，復(fù)發(fā)8例，年復(fù)發(fā)率(ARR)平均值(0.43±0.41)，最后一次隨訪時(shí)EDSS評(píng)分(3.58±1.86)分，說(shuō)明仍一個(gè)系統(tǒng)中度殘障和數(shù)個(gè)其他功能系統(tǒng)輕微殘障，其中臥床1例，生活部分自理。

綜上所述，在NMOSD中，合并SLE的患者較少，多為女性，SLE多在NMOSD起病之后或同時(shí)確診，血清抗AQP-4抗體及抗核抗體陽(yáng)性檢出率更高，脊髓炎以LETM多見(jiàn)，但STM不能排除NMOSD可能，易復(fù)發(fā)，預(yù)后差。另外，對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)受累，尤其出現(xiàn)NMOSD核心臨床癥狀的SLE患者，應(yīng)檢測(cè)抗AQP-4抗體，這對(duì)減少?gòu)?fù)發(fā)改善預(yù)后具有重要意義。