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    4例免疫功能正常中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床特點(diǎn)及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    2021-03-08 09:19:30鄭志東
    關(guān)鍵詞:核磁淋巴瘤影像學(xué)

    鄭志東, 馮 凱

    原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是一種少見(jiàn)的高度惡性腫瘤,PCNSL定義為淋巴瘤,累及大腦、軟腦膜、眼睛或脊髓,而無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的淋巴瘤存在跡象,大多數(shù)腫瘤組織學(xué)與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤相同,且臨床表現(xiàn)復(fù)雜,疾病進(jìn)展快,預(yù)后差[1],既往研究顯示[2]該病在免疫異常(艾滋病、器官移植或免疫抑制劑應(yīng)用)發(fā)病率顯著高于正常人群,提示本病與免疫功能低下或缺陷相關(guān)。近年來(lái)不少臨床確診病例出現(xiàn)在不伴此類疾病的免疫功能正常人群[3],提示其發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜,可能存在更多誘因及途徑。本文收集了2010年-2016年診治的4例免疫功能正?;颊?,對(duì)其臨床、影像、病理及預(yù)后進(jìn)行隨訪,以進(jìn)一步探討其臨床特點(diǎn),為該疾病的診治提供參考和依據(jù)。

    1 臨床資料

    1.1 臨床資料收集及方法 回顧性收集2010年-2016年收治的4例病理診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者,記錄患者性別、年齡、既往病史(包括器官移植、免疫藥物使用、免疫缺陷病史、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、腦血管疾病史、吸煙史和飲酒史)、病程、首發(fā)癥狀、體征、影像學(xué)變化以及治療、預(yù)后等,收集所有患者的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果,包括常規(guī)化驗(yàn)如血常規(guī)、凝血系列、生化全項(xiàng)(包括血鉀、肌酐、血糖、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、同型半胱氨酸(Hcy)及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP),完善血梅毒、EB病毒、艾滋(HIV)等相關(guān)疾病檢測(cè),同時(shí)收集患者特異性化驗(yàn)如腦脊液壓力、常規(guī)、生化、細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果以及感染8項(xiàng)、免疫脫髓鞘相關(guān)檢測(cè)及細(xì)胞學(xué)檢查及特異性檢查,所有患者均經(jīng)活檢病理檢查,收集其病理結(jié)果,頭部影像學(xué)評(píng)價(jià)包括頭部核磁增強(qiáng)、頭部CT、腦血管檢查。同時(shí)對(duì)所有患者進(jìn)行臨床、影像及治療效果隨訪,對(duì)其復(fù)發(fā)及預(yù)后情況進(jìn)行電話隨訪。

    1.2 臨床影像及病理結(jié)果及隨訪 4例患者為2男2女,年齡48歲~71歲,均為慢性病程,首發(fā)癥狀均表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍,情緒低落,后逐步進(jìn)展(臨床資料見(jiàn)表1)。所有患者既往均無(wú)惡性腫瘤病史,均未接受過(guò)免疫抑制治療,無(wú)器官移植史,無(wú)明顯免疫缺陷病史,提示免疫功能正常。發(fā)病前無(wú)明顯體重下降,無(wú)發(fā)熱、感染、咳嗽、腹瀉等不適。4例患者在疾病過(guò)程中均給予激素治療,影像或臨床癥狀均有一過(guò)性好轉(zhuǎn),但隨著疾病的進(jìn)展,癥狀再次進(jìn)行性加重,后期出現(xiàn)肢體功能及尿便障礙,同時(shí)認(rèn)知障礙進(jìn)一步加重。所有患者入院常規(guī)檢測(cè)(血、尿常規(guī)、生化)均未見(jiàn)明顯異常,同時(shí)梅毒、EB病毒、艾滋等感染性疾病相關(guān)檢測(cè)均未見(jiàn)明顯異常,同時(shí)4例患者均完善胸部及腹部CT未見(jiàn)淋巴結(jié)腫大及占位等病變,4例患者行骨穿、腰穿,且未見(jiàn)明顯異常除外外周淋巴或血液系統(tǒng)疾病,腦脊液相關(guān)檢測(cè)提示腦脊液壓力無(wú)明顯升高,常規(guī)及細(xì)菌學(xué)及感染免疫未見(jiàn)明顯異常,腦脊液生化蛋白均有不同程度升高,1例腦脊液細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞。影像學(xué)資料顯示,所有患者病灶均呈現(xiàn)雙側(cè)分布,靠近中線(見(jiàn)圖1~圖4),2例患者頭部核磁病灶主要分布于兩側(cè)丘腦、基底節(jié)區(qū)、放射冠、側(cè)腦室旁、胼胝體及顳葉,1例主要在雙側(cè)額葉、胼胝體及顳葉,1例患者病灶分布于顳頂葉,大部分病灶無(wú)明顯占位效應(yīng),腦室系統(tǒng)未見(jiàn)明顯異常,且在核磁影像序列均為T(mén)1W低或等信號(hào)、T2W及FLAIR為高信號(hào),4例病灶均在核磁彌散相呈高信號(hào),2例患者增強(qiáng)可見(jiàn)病灶處斑塊狀強(qiáng)化,余2例未見(jiàn)明顯強(qiáng)化,2例患者行PET-CT提示掃描范圍內(nèi)未見(jiàn)明顯惡性腫瘤征象,代謝無(wú)明顯異常增高?;颊呋顧z病理顯示病灶處異型細(xì)胞浸潤(rùn)免疫組化染色提示:CD20(+)、LCA(+)、Ki-67陽(yáng)性率大于80%,提示B淋巴細(xì)胞受累,鏡下可見(jiàn)(見(jiàn)圖5)大淋巴細(xì)胞彌漫性增生,異型性明顯,呈圓形或卵圓形,核大、深染,可見(jiàn)核仁,染色質(zhì)粗糙,局部腫瘤細(xì)胞圍繞血管生長(zhǎng)或呈叢簇狀排列,并見(jiàn)原纖維基質(zhì)及假菊形團(tuán)結(jié)構(gòu),局灶見(jiàn)出血。腫瘤細(xì)胞LCA、CD20、Bcl-2、Bcl-6、PAX5、Mum-1、CD10及C-myc均陽(yáng)性,免疫組化提示:Olig-Ⅱ(-)、LCA()、CD3(+),CD20()、GFAP(-)、Vimentin(-)、NeuN(-)、MBP(-)、CD34(-)、CKpan(-)、Ki-67陽(yáng)性率大于80%。4例患者均進(jìn)行電話隨訪,病例1在確診后給予化療藥物治療,效果尚可,約3 y后死亡;病例2給予化療藥物治療,效果差,半年后死亡;病例3由于年齡較大,家屬未同意進(jìn)一步化療方案,于確診后1 y左右患者死亡;病例4于確診后給予化療,于1 y內(nèi)死亡。

    表1 4例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床資料

    2 討 論

    PCNSL的發(fā)病機(jī)制目前仍有較多爭(zhēng)議,免疫功能缺陷是多數(shù)認(rèn)可的原因之一[2],而免疫功能正常患者中,有假說(shuō)[4]認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)不含淋巴組織,但卻是PCNSL的原發(fā)部位,可能原因系在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染過(guò)程中,外周淋巴細(xì)胞進(jìn)人腦組織,在系列轉(zhuǎn)化機(jī)制中惡變,被激活并轉(zhuǎn)化成腫瘤細(xì)胞,但原發(fā)部位的病灶仍很微小而無(wú)法檢測(cè)到,亦可能為中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身產(chǎn)生變異,而由于血腦屏障的存在,外周淋巴細(xì)胞無(wú)法進(jìn)入中樞進(jìn)行保護(hù)反應(yīng),從而產(chǎn)生病變。Thurner[5]通過(guò)研究認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身抗原的長(zhǎng)期慢性刺激,產(chǎn)生的免疫反應(yīng)攻擊導(dǎo)致中樞趨向性,致使疾病的發(fā)生。病理活檢是該病診斷的金標(biāo)準(zhǔn),是淋巴瘤與腦脫髓鞘及腦白質(zhì)病鑒別的重要手段[6~8],腫瘤細(xì)胞病理常顯示瘤細(xì)胞形態(tài)與顱外惡性淋巴瘤相似,??梢?jiàn)瘤細(xì)胞周圍有少量反應(yīng)性T細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞,腫瘤免疫組化多發(fā)現(xiàn)CD20陽(yáng)性,少部分可發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞化,免疫組化CD3、CD45RO陽(yáng)性。本組病例中2例行立體定向活檢,1例行手術(shù)病灶切除,病理可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞異型性明顯,呈圓形或卵圓形,核大、深染,可見(jiàn)核仁,染色質(zhì)粗糙,局部腫瘤細(xì)胞圍繞血管生長(zhǎng)或呈叢簇狀排列,并見(jiàn)原纖維基質(zhì)及假菊形團(tuán)結(jié)構(gòu),局灶見(jiàn)出血,免疫組織化學(xué)染色,腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD20、CD10等B淋巴細(xì)胞標(biāo)志,提示診斷B細(xì)胞淋巴瘤,而2例Ki-67陽(yáng)性率大于80%提示腫瘤發(fā)展速度快,病例4患者腦脊液發(fā)現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞,結(jié)合流式細(xì)胞分析檢測(cè)提示單克隆增生[4],考慮淋巴瘤診斷。

    由于該病臨床表現(xiàn)復(fù)雜,顱內(nèi)累及部位廣泛,目前仍無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn),有研究[9]針對(duì)免疫功能正常的淋巴瘤患者總結(jié)其臨床癥狀:(1)常亞急性或慢性起??;(2)存在非定位癥狀及體征:顱高壓表現(xiàn)、體位變換時(shí)出現(xiàn)頭痛、晨起時(shí)頭痛、復(fù)視以及精神狀態(tài)及警覺(jué)度下降;(3)定位癥狀(基于顱腦損傷部位)出現(xiàn)肢體無(wú)力、感覺(jué)障礙、失用癥、共濟(jì)失調(diào)及執(zhí)行功能障礙;(4)無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外受累的淋巴瘤相關(guān)臨床表現(xiàn)(無(wú)明顯HIV感染,同時(shí)完善胸腹盆部CT除外相關(guān)病變)。Gerstner[10]對(duì)248例具有正常免疫功能的淋巴瘤患者進(jìn)行總結(jié),43%患者首發(fā)癥狀為精神病學(xué)癥狀如言語(yǔ)減少、性格改變;33%患者為顱內(nèi)壓增高的癥狀如惡心頭痛等,而癲癇發(fā)作占14%,提示免疫功能正?;颊叱3R苑嵌ㄎ话Y狀起病,頭痛及精神狀態(tài)或認(rèn)知下降可能為早期疾病表現(xiàn),本文觀察4例患者行相關(guān)感染及骨穿等檢測(cè)未見(jiàn)明顯異常,提示免疫功能正常,4例均以記憶力下降、智能減退起病,無(wú)明顯肢體無(wú)力等,2例出現(xiàn)頭痛癥狀,隨著疾病的進(jìn)展后期出現(xiàn)肢體功能障礙,較為符合該病特點(diǎn),發(fā)病過(guò)程中亦無(wú)明顯發(fā)熱、盜汗、體重下降,提示疾病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)明顯,無(wú)外周淋巴瘤臨床特征[11]。所有患者發(fā)病過(guò)程中無(wú)癲癇等皮質(zhì)障礙,提示該病皮質(zhì)受累不明顯,進(jìn)一步驗(yàn)證PCNSL主要累及皮質(zhì)下白質(zhì)而不是致癇性灰質(zhì),與既往研究[12]較相符。由于該病多侵犯視神經(jīng)及視網(wǎng)膜組織,導(dǎo)致玻璃體細(xì)胞減少或視網(wǎng)膜浸潤(rùn)[10,12],所以完善裂隙燈及光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)(optical coherence tomography,OCT)也是早期發(fā)現(xiàn)疾病的檢查手段。本觀察中1例患者影像學(xué)提示視束的受累,同時(shí)自覺(jué)視力較前下降,眼部不適感,疾病可能累及眼部,且患者未進(jìn)一步完善眼科相關(guān)檢查,進(jìn)一步提示眼科檢測(cè)在該疾病的重要性。

    Nabaviza[13]針對(duì)免疫功能正常淋巴瘤患者總結(jié)其頭部影像學(xué),發(fā)現(xiàn)該類患者病灶多位于中線以及深部靠近腦室,多累及腦白質(zhì)(半球或腦室旁),更容易侵犯胼胝體,病灶可單發(fā)或多發(fā),出血少見(jiàn),頭部核磁對(duì)PCNSL的診斷具有重要意義,病灶強(qiáng)化均勻,環(huán)狀強(qiáng)化較免疫低下患者中比例少,腫瘤的大小與瘤周水腫和占位效應(yīng)不成比例可能是此類腫瘤最具特征性的影像學(xué)改變,而強(qiáng)化病灶的存在及大小提示腫瘤更具侵襲性。本文4例患者,病灶均集中于中線,伴均勻斑片狀強(qiáng)化,未見(jiàn)環(huán)狀強(qiáng)化,無(wú)明顯出血,盡管病灶面積廣泛,初期水腫不明顯,1例跨越胼胝體侵犯雙側(cè)額葉(見(jiàn)圖2),與上述報(bào)道較為相符,2例患者頭部CT病灶提示高密度,1例患者增強(qiáng)MRI上出現(xiàn)具有淋巴瘤的特征性的蝴蝶征(見(jiàn)圖3)[14],進(jìn)一步提示該診斷。4例患者頭部核磁彌散相(Diffusion weighted imaging,DWI)均為高信號(hào)(見(jiàn)圖4),為中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤與低級(jí)別膠質(zhì)瘤鑒別點(diǎn)之一[13,14],其核磁表現(xiàn)為DWI高信號(hào),ADC低信號(hào),主要是由于淋巴瘤具有較高的細(xì)胞密度,腫瘤組織細(xì)胞外間隙明顯減少,水分子運(yùn)動(dòng)受限,而ADC值與淋巴瘤組織的細(xì)胞核/細(xì)胞漿比呈負(fù)相關(guān),呈現(xiàn)低信號(hào)。

    在本觀察中4例患者均在給予激素后臨床或影像學(xué)有一定好轉(zhuǎn),且2例行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(Positron Emission Computed Tomography,PET)檢查中未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤的高代謝病灶,但隨著病程發(fā)展,患者逐步加重至最終病理診斷證實(shí)淋巴瘤,提示激素不能完全抑制疾病的進(jìn)展,原因可能系皮質(zhì)類固醇在PCNSL中可以誘導(dǎo)部分腫瘤細(xì)胞凋亡,同時(shí)減輕腫瘤周圍水腫,從而緩解臨床癥狀,且影像學(xué)可有一定好轉(zhuǎn),但皮質(zhì)類固醇作用時(shí)效短,且不能從根本上抑制腫瘤,同時(shí)有直接的溶解細(xì)胞作用,可能破壞細(xì)胞形態(tài)從而影響病理診斷,所以大多數(shù)患者會(huì)迅速?gòu)?fù)發(fā)[12],Yamaguchi等[15]通過(guò)對(duì)19例中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者進(jìn)行PET檢測(cè),發(fā)現(xiàn)檢測(cè)前激素的使用與PET的陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)呈負(fù)相關(guān),且劑量越大,可能對(duì)結(jié)果的影響越大,類固醇可能誘導(dǎo)了惡性B淋巴細(xì)胞的凋亡,導(dǎo)致應(yīng)用激素后腫瘤消退,從而影響PET結(jié)果。

    綜上所述,原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤臨床及影像學(xué)復(fù)雜,且在免疫功能正?;颊咧胁簧僖?jiàn),其臨床表現(xiàn)多樣且預(yù)后差,診斷及鑒別診斷困難。臨床出現(xiàn)以頭痛、反應(yīng)遲鈍及記憶力下降為主要首發(fā)癥狀,無(wú)明顯發(fā)熱、體重下降等不適,影像學(xué)提示病灶處于中線附近,常累及視束、胼胝體,無(wú)明顯血管分布特點(diǎn)但存在核磁DWI高信號(hào)的病例需注意該診斷,激素對(duì)于診斷及鑒別診斷意義重大,應(yīng)酌情慎重使用。

    圖1 病例1,患者頭部核磁FLAIR提示兩側(cè)丘腦、基底節(jié)區(qū)、放射冠、側(cè)腦室旁、胼胝體可見(jiàn)斑片狀高信號(hào),高信號(hào),腦室系統(tǒng)正常;圖2 病例2,頭部核磁FLAIR相可見(jiàn)雙側(cè)額葉深部及胼胝體膝部及視束多發(fā)病變;圖3 患者頭部核磁增強(qiáng)可見(jiàn)腫瘤跨越胼胝體呈“蝴蝶狀”增強(qiáng);圖4 病例3,頭部核磁雙側(cè)底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁病灶在DWI相呈高信號(hào);圖5 HE染色可見(jiàn)大淋巴細(xì)胞彌漫性增生,異型性明顯,呈圓形或卵圓形,核大、深染,可見(jiàn)核仁

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