致病性抗腦抗體存在于神經(jīng)梅毒或布氏桿菌病5例臨床分析

秦開宇， 閆 鑠， 馬小揚(yáng)， 伍文清， 黃宇明， 許東梅

在過去的十幾年中，抗腦抗體被發(fā)現(xiàn)與各種自身免疫疾病相關(guān)[1]。根據(jù)其結(jié)合的抗原，可將其分為結(jié)合神經(jīng)元或非神經(jīng)元的抗體，結(jié)合細(xì)胞外抗原或細(xì)胞內(nèi)抗原的抗體[2]。分別針對(duì)位于神經(jīng)元表面受體的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)與星形細(xì)胞膜通道的抗水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)是具有致病性的，其產(chǎn)生與腫瘤[3,4]、遺傳易感性[5]、感染等相關(guān)。對(duì)于感染病因，文獻(xiàn)中報(bào)道較多的是病毒性腦炎后繼發(fā)的致病性抗腦抗體[6～10]，幽門螺桿菌[11]、萊姆病螺旋體[12]、弓形蟲感染后[13]繼發(fā)也有報(bào)道。布氏桿菌病感染后目前國內(nèi)外未見報(bào)道。梅毒感染后所繼發(fā)我們?cè)鴪?bào)道過2例[14]，文獻(xiàn)中僅有1例報(bào)道[15]。現(xiàn)將我們?cè)\治的4例神經(jīng)梅毒及1例布氏桿菌病后出現(xiàn)致病性抗神經(jīng)抗體病例作回顧性總結(jié)，旨在引起對(duì)感染與致病性抗腦抗體相關(guān)性的關(guān)注。

1 材料和方法

1.1 一般資料 收集2014年3月-2017年7月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院收治的5例感染后抗NMDAR或抗AQP4陽性的患者，4例男性符合神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]，1例女性為慢性期布氏桿菌病，年齡分別為37歲、51歲、39歲、51歲、29歲。

1.2 研究方法 回顧性分析5例患者的臨床表現(xiàn)、輔助檢查及治療轉(zhuǎn)歸。所有患者均行腦脊液常規(guī)、生化、病原學(xué)檢驗(yàn)；4例以精神行為異常及認(rèn)知障礙或視神經(jīng)病變?yōu)楸憩F(xiàn)的神經(jīng)梅毒患者行血液及腦脊液自身免疫性腦炎抗體檢驗(yàn)，包括抗NMDAR抗體、抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(leucine-rich glioma-inactivated protein 1，LG1)抗體、抗γ-氨基丁酸B受體(γ-aminobutyric acid Breceptor,GABAbR)抗體等及抗AQP4抗體和副腫瘤相關(guān)抗體(抗Hu、Ri、Yo)等檢驗(yàn)，均行頭部MRI檢查；1例慢性期布氏桿菌病存在延髓極后區(qū)癥狀患者行血液抗AQP4抗體檢驗(yàn)、頸椎增強(qiáng)MRI檢查及病灶切除后病理檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn) 5例患者年齡29歲～51歲，病程3 m～2 y，慢性期布氏桿菌病患者延髓極后區(qū)癥狀及視力下降癥狀為亞急性起??；神經(jīng)梅毒4例患者均為慢性起病。4例神經(jīng)梅毒患者表現(xiàn)為癡呆、精神行為異?；蛞暳ο陆担?例慢性期布氏桿菌病患者表現(xiàn)為延髓極后區(qū)癥狀、視力下降及頸髓受累癥狀。1例神經(jīng)梅毒及1例布氏桿菌病合并抗AQP4陽性患者，致病性抗體表現(xiàn)典型；3例神經(jīng)梅毒合并抗NMDAR患者致病性抗體臨床表現(xiàn)較輕、不典型(見表1)。

2.2 輔助檢查 3例患者(例1、3、4)血及腦脊液抗NMDAR陽性，2例患者(例2、5)血抗AQP4陽性。3例抗NMDAR陽性患者頭部MRI均異常，2例抗AQP4陽性患者頭部或頸髓MRI可見典型異常病灶(見圖1)。1例慢性期布氏桿菌病合并抗AQP4陽性患者(例5)病灶切除術(shù)后病理未見病原菌，可見炎癥型免疫反應(yīng)(見表2)。

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸 4例神經(jīng)梅毒合并抗NMDAR或抗AQP4患者經(jīng)驅(qū)梅治療后癥狀改善，出院后規(guī)范驅(qū)梅，例1、2隨訪4 y無復(fù)發(fā)，例3隨訪1 y無復(fù)發(fā)，例4隨訪2 y無復(fù)發(fā)。1例慢性期布氏桿菌病合并抗AQP4陽性患者經(jīng)手術(shù)及激素沖擊治療，因并發(fā)感染，未行免疫抑制劑治療，3 m后復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為右眼視力下降。

3 討 論

蒼白密螺旋體及布氏桿菌被稱為容易潛伏的病原微生物，可影響全身各器官，導(dǎo)致慢性感染。神經(jīng)系統(tǒng)受累為兩種病原微生物較為嚴(yán)重的表現(xiàn)。該組4例神經(jīng)梅毒患者及1例慢性期布氏桿菌感染患者腦脊液檢測(cè)到抗NMDAR或血檢測(cè)到抗AQP4。抗NMDAR抗體與抗AQP4是具有致病性的抗腦抗體，本組5例患者均有相應(yīng)癥狀：3例神經(jīng)梅毒合并抗NMDAR患者(例1、3、4)表現(xiàn)為癡呆、精神行為異?；蛞暳ο陆?；1例神經(jīng)梅毒合并抗AQP4(例2)表現(xiàn)為癡呆、癲癇、精神行為異常。1例布氏桿菌病合并抗AQP4(例5)表現(xiàn)為視力下降、延髓極后區(qū)癥狀。提示以產(chǎn)生致病性抗腦抗體為特點(diǎn)的免疫反應(yīng)是一部分神經(jīng)梅毒或慢性期布氏桿菌病繼發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害的發(fā)病機(jī)制。

蒼白密螺旋體是細(xì)胞外病原微生物，包括可與抗體結(jié)合的亞群以及不與抗體結(jié)合的亞群。其外膜缺乏有免疫原性的脂多糖，且脂蛋白未暴露于病原表面，故可逃避宿主免疫反應(yīng)導(dǎo)致梅毒慢性感染[17]。布氏桿菌是細(xì)胞內(nèi)病原菌，故容易逃避巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的吞噬殺傷作用和細(xì)胞外抗體及補(bǔ)體的宿主免疫反應(yīng)而導(dǎo)致慢性感染[18]。

宿主感染蒼白密螺旋體或布氏桿菌后，細(xì)胞免疫發(fā)揮主要作用。早期通過如NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等非特異的先天免疫反應(yīng)而減少感染病原菌數(shù)量。繼之通過克隆選擇特異性淋巴細(xì)胞的適應(yīng)性免疫反應(yīng)產(chǎn)生免疫記憶功能[18,19]。

慢性感染繼發(fā)抗腦抗體產(chǎn)生文獻(xiàn)中已有報(bào)道。其機(jī)制尚不清楚，曾提出多種假說，包括：分子模擬假說[20]、病原菌感染導(dǎo)致組織損傷暴露自身抗原[21]、病原菌細(xì)胞受體的自身免疫交叉反應(yīng)[22]、病原菌激活自身免疫反應(yīng)細(xì)胞等[23]。

病原微生物的感染可導(dǎo)致宿主的多克隆B細(xì)胞活化[24]。在B細(xì)胞早期發(fā)育中，前體B細(xì)胞可產(chǎn)生多樣化抗體，包括具有潛在致病作用的自身反應(yīng)抗體克隆[25]。健康人通過骨髓內(nèi)的中央耐受調(diào)節(jié)點(diǎn)以及外周的耐受調(diào)節(jié)點(diǎn)可以消除自身免疫抗體[26]。Elizabeth Cotzomi等證明在抗AQP4陽性的NMOSD患者存在中央及外周B細(xì)胞耐受調(diào)節(jié)點(diǎn)異常從而導(dǎo)致不能消除自身免疫抗體[27]。梅毒及布氏桿菌慢性感染可能通過改變免疫耐受調(diào)節(jié)點(diǎn)功能導(dǎo)致清除自身免疫抗體的障礙。

表1 5例患者臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸

表2 5例患者輔助檢查結(jié)果

梅毒或布氏桿菌慢性感染后的先天免疫及適應(yīng)性免疫導(dǎo)致CD4+輔助T細(xì)胞因不同的生理狀況及刺激信息而分化為不同功能的效應(yīng)細(xì)胞如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及Th17效應(yīng)T細(xì)胞，其在針對(duì)細(xì)胞外病原菌的免疫反應(yīng)及調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用[28]。梅毒或布氏桿菌的慢性感染可能通過改變免疫狀況而致神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫及疾病表現(xiàn)不典型。Jun-ichi Kira等[29]報(bào)道幽門螺桿菌感染后通過改變Th1、Th17等與自身免疫有關(guān)的效應(yīng)T細(xì)胞功能而對(duì)多發(fā)性硬化起保護(hù)作用，而加重了AQP4抗體陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的病變。該組3例神經(jīng)梅毒合并抗NMDAR陽性患者的致病性抗體所致癥狀不典型，只表現(xiàn)為癡呆及精神癥狀，無運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇、意識(shí)障礙、自主神經(jīng)障礙等表現(xiàn)。1例神經(jīng)梅毒及1例布氏桿菌病感染合并抗AQP4陽性患者致病性抗體所致癥狀表現(xiàn)典型，存在大腦綜合征及皮質(zhì)下及胼胝體白質(zhì)病灶或存在視神經(jīng)受累、延髓極后區(qū)綜合征及極后區(qū)高信號(hào)病灶。

本組慢性期布氏桿菌病合并抗AQP4陽性患者因家屬不同意，未應(yīng)用免疫抑制劑，在手術(shù)及激素沖擊后短期內(nèi)復(fù)發(fā)，提示手術(shù)治療對(duì)于存在自身免疫疾病的患者是應(yīng)激因素，可能是短期內(nèi)復(fù)發(fā)的原因之一。其余4例神經(jīng)梅毒合并抗NMDAR陽性或抗AQP4陽性患者僅給予青霉素治療，預(yù)后較好，隨訪1～4 y未復(fù)發(fā)，提示與慢性梅毒感染相關(guān)的致病性抗腦抗體表現(xiàn)，經(jīng)過積極的抗病原微生物治療預(yù)后好。

綜上所述，梅毒或布氏桿菌病慢性感染可能通過改變宿主的免疫狀態(tài)而發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病。神經(jīng)梅毒患者合并抗腦抗體患者經(jīng)驅(qū)梅治療后癥狀改善，短期隨訪無復(fù)發(fā)。感染合并神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病患者應(yīng)盡量避免手術(shù)應(yīng)激。

本研究存在一定局限性。樣本量小，隨訪時(shí)間較短；隨后的研究中需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量：神經(jīng)梅毒合并抗腦抗體的患者進(jìn)一步分為單純驅(qū)梅治療組以及應(yīng)用免疫治療合并驅(qū)梅治療兩組，以比較其遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)情況差異。

圖1A：例1患者右側(cè)額葉Flair高信號(hào);B、C：例2患者雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)Flair高信號(hào)，腦室旁白質(zhì)高信號(hào)；D、E：例3患者雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)Flair高信號(hào)，雙側(cè)放射冠長T2信號(hào)；F：例5患者延髓極后區(qū)及C1～3脊髓髓內(nèi)異常信號(hào)