微量5-FU和曲安奈德混合液皮損下注射治療結(jié)節(jié)性癢疹的臨床觀察

吳 贇，秦海紅，王國(guó)江，沈文彤，費(fèi)建飚，何慧瓊，于 越

(上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院 皮膚科，上海 201318)

結(jié)節(jié)性癢疹(nodular pruritus)是一種劇烈瘙癢性、結(jié)節(jié)性、慢性炎癥性皮膚病，皮疹為高度角化或糜爛的單個(gè)或多個(gè)丘疹及結(jié)節(jié)。本病的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明了，50%的患者有特應(yīng)性傾向或伴發(fā)其他系統(tǒng)疾病，如感染、神經(jīng)和精神疾病等[1]。反復(fù)搔抓是本病發(fā)展的誘因之一，大部分患者可發(fā)展成為瘙癢-搔抓的惡性循環(huán)，嚴(yán)重影響睡眠及身心健康，降低了生活質(zhì)量。目前本病的治療方法包括系統(tǒng)口服鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁藥和沙利度胺等，而外用藥物包括糖皮質(zhì)激素、辣椒堿、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等[2-3]，但效果均不理想，且易復(fù)發(fā)。近年來(lái)，本課題組應(yīng)用微量氟尿嘧啶(fluorouracil, 5-FU) 和曲安奈德混合液皮損下浸潤(rùn)注射治療慢性單純性苔蘚，并取得了良好效果[4]?，F(xiàn)將該治療方案應(yīng)用于結(jié)節(jié)性癢疹的患者中，觀察5-FU和曲安奈德治療結(jié)節(jié)性癢疹的治療效果。

1 資料與方法

1.1 病例選取 收集2016年2月—2018年7月在上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院皮膚科門診就診的結(jié)節(jié)性癢疹患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合結(jié)節(jié)性癢疹臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[5]，年齡2880歲，性別不限；②近6周內(nèi)未系統(tǒng)使用過(guò)激素或免疫抑制劑，近2周內(nèi)未用外用藥物治療；③全身皮損面積<體表面積20%；④皮損無(wú)感染、滲出；⑤患者依從性好，愿意堅(jiān)持治療并完成隨訪，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曲安奈德或5-FU過(guò)敏者；②孕婦或哺乳期婦女，或計(jì)劃12個(gè)月內(nèi)生育或未生育者；③肝腎功能檢驗(yàn)結(jié)果異常者；④血液系統(tǒng)疾病、自身免疫病、慢性嚴(yán)重性感染、糖尿病、精神病、酗酒、惡性腫瘤以及其他嚴(yán)重疾病者。

1.2 一般資料 共有66例患者參加本項(xiàng)研究，堅(jiān)持完成治療及評(píng)估者62例，其中男38例，女24例，年齡42～77歲，平均(57.5910.10)歲。使用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)入選為觀察組和對(duì)照組。觀察組30例，130處皮疹，對(duì)照組32例，130處皮疹，2組患者皮疹治療前PRUNOSI評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.611，P=0.542)。本研究通過(guò)上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院倫理委員會(huì)審查(2018-C-009-E01)。

1.3 治療

1.3.1 觀察組 將生理鹽水注射液2 mL + 5-FU 注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司)1 mL(含5-FU 25 mg) + 曲安奈德注射液(上海通用藥業(yè)股份有限公司)1 mL(含曲安奈德10 mg) 混勻，在結(jié)節(jié)下行浸潤(rùn)注射，每個(gè)皮損區(qū)域(進(jìn)針回抽無(wú)血再注射)內(nèi)注射0.4 mL混合液，每位患者最多注射5枚結(jié)節(jié)。注射后3 d內(nèi)局部禁止接觸水，同時(shí)外涂莫匹羅星軟膏，2次/d，連續(xù)1 周，預(yù)防注射部位針孔繼發(fā)細(xì)菌感染(因注射液局部免疫抑制作用，偶會(huì)繼發(fā)細(xì)菌感染)。

1.3.2 對(duì)照組 對(duì)照組予生理鹽水3 mL + 曲安奈德注射液1 mL(含曲安奈德10 mg) 混合液注射，注射方法、藥液注射面積、間隔時(shí)間及療程均與觀察組相同。

1.4 觀察指標(biāo) 治療結(jié)束后2 周判定療效，并隨訪12個(gè)月。記錄治療后及隨訪期間治療局部感染、皮膚萎縮、色素沉著等不良反應(yīng)情況，拍攝照片。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)用PRUNOSI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]，由2名皮膚科醫(yī)生對(duì)皮損的結(jié)節(jié)、紅斑、糜爛、結(jié)痂情況分別進(jìn)行評(píng)分：0=無(wú)；1=輕度；2=中度,；3=重度，可出現(xiàn)0.5分，4項(xiàng)總分12分。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分>85%為痊愈，50%～85%為顯效，20%～<50%為好轉(zhuǎn)，<20%為無(wú)效，痊愈率加顯效率計(jì)為有效率。瘙癢評(píng)價(jià)：用視覺模擬評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(visual analog scale，VAS)評(píng)價(jià)瘙癢情況(0=不瘙癢，10=最劇烈的瘙癢)。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 治療后2周，2組均可觀察到結(jié)節(jié)較前變平，顏色較前變暗，糜爛及結(jié)痂情況較前明顯減輕。典型病例見圖1。觀察組皮疹痊愈50處，顯效70處，有效率為92.31%；對(duì)照組痊愈32處，顯效90處，有效率為93.85%；2組有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.808)。

2.2 治療前后皮損及瘙癢評(píng)分 治療后2周，2組的PRUNOSI評(píng)分均較治療前減少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)，而組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.397，P=0.164)。治療前，2組瘙癢評(píng)分無(wú)明顯差異(t=-0.207，P=0.836)；治療后2周，2組瘙癢評(píng)分均降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)，而組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.907，P=0.115)，見表1。

A.觀察組治療前；B.觀察組治療后2周；C.對(duì)照組治療前；D.對(duì)照組治療后2周。圖1 治療前及治療后2周患者肢體照片

表1 治療前后2組皮損及瘙癢評(píng)分比較(分)

2.3 不良反應(yīng)及隨訪情況 觀察組實(shí)際完成隨訪27例，對(duì)照組實(shí)際完成隨訪28例，平均隨訪12個(gè)月。隨訪期間，觀察組注射及附近部位復(fù)發(fā)2例(7.41 %)，對(duì)照組復(fù)發(fā)9例(32.14%)，2組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.256，P=0.040)。觀察組有3例，對(duì)照組有1例患者注射后出現(xiàn)局部皮膚瘙癢，自行好轉(zhuǎn)。隨訪期間，觀察到2組有局部色素沉著，隨時(shí)間推移逐漸好轉(zhuǎn)。2組均未見明顯皮膚萎縮，未見紅、腫、熱、痛等感染癥狀。

3 討論

結(jié)節(jié)性癢疹是一種慢性復(fù)發(fā)性瘙癢性皮膚病，臨床表現(xiàn)為堅(jiān)實(shí)的半球形或球形結(jié)節(jié)，表面粗糙，呈紅色或褐色，散在孤立，好發(fā)于四肢伸側(cè)，因劇烈瘙癢可導(dǎo)致患者反復(fù)搔抓，據(jù)搔抓程度不同可表現(xiàn)為不同程度的紅斑、糜爛和血痂[7]。外用糖皮質(zhì)激素已被多項(xiàng)研究證實(shí)可有效減輕患者的瘙癢，但由于部分結(jié)節(jié)表面的痂皮和高度的角化阻礙了外用藥物的滲透，導(dǎo)致療效欠佳，長(zhǎng)期應(yīng)用也可導(dǎo)致局部皮膚萎縮、色素沉著、毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚感染的風(fēng)險(xiǎn)增加等不良反應(yīng)。已有研究報(bào)道局部注射曲安奈德治療結(jié)節(jié)性癢疹，可迅速取得較好的療效[8]，但復(fù)發(fā)率尚未觀察。

本研究結(jié)果表明微量局部注射5-FU和曲安奈德混合液可有效治療結(jié)節(jié)性癢疹，雖然療效與對(duì)照組相似，但復(fù)發(fā)率明顯較低，這可能和5-FU的抑制DNA和RNA的功能相關(guān)[8]，值得進(jìn)一步探索。隨訪期間，2組均觀察到局部色素沉著，但觀察組減少了糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用時(shí)間，避免了長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。5-FU用法為局部注射治療，用量小于50 mg，與成人惡性腫瘤常規(guī)用量(0.5～1 g/d，1個(gè)療程的化療總劑量為5～10 g)相比，本治療用量甚微，但仍需更大樣本長(zhǎng)期觀察不良反應(yīng)情況，評(píng)價(jià)其安全性。

結(jié)節(jié)性癢疹的病因與發(fā)病機(jī)制和神經(jīng)肽的釋放、免疫因素、精神神經(jīng)、感染等因素相關(guān)。本課題組既往動(dòng)物研究確證，5-FU和曲安奈德混合液局部注射于小鼠變態(tài)反應(yīng)接觸性皮炎模型時(shí)，組織病理學(xué)可觀察到炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減少，而真表皮厚度未見明顯改變，且不良反應(yīng)輕微[9-10]。5-FU可治療日光性角化病和皮膚鱗狀細(xì)胞癌等角質(zhì)形成細(xì)胞相關(guān)皮膚癌前病變或惡性腫瘤[11]，研究表明，5-FU可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞壞死[8]，可能具有抑制表皮增生的作用，減輕結(jié)節(jié)性癢疹表皮的增生。除此之外，多數(shù)結(jié)節(jié)性癢疹患者有皮炎濕疹類疾病史[1]，這提示了在結(jié)節(jié)性癢疹的發(fā)病機(jī)制中，炎癥扮演了重要的作用。而記憶T淋巴細(xì)胞的存在可能與皮疹的反復(fù)發(fā)作相關(guān)[12]，在本研究中，觀察組的復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，可能與抑制記憶T細(xì)胞功能相關(guān)，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

綜上，本研究證實(shí)微量局部注射5-FU和曲安奈德混合液治療結(jié)節(jié)性癢疹具有良好的療效，且復(fù)發(fā)率較低。對(duì)于非泛發(fā)、皮疹數(shù)目較少、皮疹頑固，外用療效欠佳的患者，可應(yīng)用此療法進(jìn)行治療，其作用機(jī)制值得進(jìn)一步探索。在臨床應(yīng)用過(guò)程中，需注意預(yù)防感染，并記錄局部注射藥物累積量，長(zhǎng)期觀察并密切關(guān)注其潛在風(fēng)險(xiǎn)。