現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指標(biāo)與慢性阻塞性肺疾病急性期中醫(yī)證型相關(guān)性的研究進(jìn)展

劉承迪，韋美智，陳必勤

(1. 文山州中醫(yī)醫(yī)院，云南 文山 663000；2． 云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650021)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)與慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)，是一種不完全可逆性氣流受限、進(jìn)行性發(fā)展的對(duì)人類生命質(zhì)量有嚴(yán)重危害的疾病[1]，位居全球死亡原因第3位[2]。COPD患者每年約發(fā)生0.5～3.5次的急性加重，稱慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)，是COPD患者死亡的重要因素[3]。中醫(yī)無與AECOPD相對(duì)應(yīng)的病名，據(jù)癥狀將其歸屬于“肺脹”“喘證”“咳嗽”等范疇[4]。COPD的病機(jī)為外邪襲肺，肺失宣降，痰瘀稽留，損傷正氣致肺、脾、腎虛損，正虛衛(wèi)外不固，易復(fù)感受外邪而發(fā)病，病性為邪實(shí)正虛，病位主要在肺腎，病理因素主要是痰、瘀。

AECOPD患者的中醫(yī)證型多且復(fù)雜。李建生等[5]和許光蘭等[6]對(duì)AECOPD做了統(tǒng)計(jì)，得出很多種證型?！?012年慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南》[4]則將AECOPD證型歸納為5種，但臨床易兼夾他病出現(xiàn)復(fù)雜證型。若能將現(xiàn)代客觀、量化的醫(yī)學(xué)指標(biāo)與中醫(yī)辨證分型結(jié)合起來，使中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)化，將對(duì)患者的中醫(yī)治療有重要意義，也是中西醫(yī)結(jié)合發(fā)展的趨勢(shì)。故本文將近年來現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指標(biāo)與AECOPD中醫(yī)辨證分型相關(guān)性的研究歸納總結(jié)，為AECOPD的中醫(yī)辨證提供一定的客觀依據(jù)。

1 白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞(N)

WBC、N是臨床反映炎癥程度最常用的指標(biāo)，細(xì)菌感染時(shí)，N迅速增加以吞噬細(xì)菌，WBC因受N增加的影響也會(huì)增加。COPD是一種慢性全身性炎癥反應(yīng)，炎癥刺激，呼吸道中N增加，釋放氧自由基和蛋白水解酶，致肺泡塌陷和肺氣腫[7]。故WBC、N可預(yù)測(cè)COPD患者病情嚴(yán)重程度。

研究表明WBC、N與COPD患者中醫(yī)證型有密切關(guān)系，痰熱郁肺證的AECOPD患者WBC、N高于其他證型[8-12]。COPD是N介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，急性加重期感染加重致WBC、N升高；中醫(yī)認(rèn)為外邪襲肺，肺失宣降，津聚為痰，郁久化熱，痰熱蘊(yùn)結(jié)于肺而致痰熱郁肺型AECOPD，二者病機(jī)相通，故WBC、N升高有助于判斷痰熱郁肺證。

2 淋巴細(xì)胞(L)、蛋白

2.1L L可反映機(jī)體抗邪能力。研究發(fā)現(xiàn)L減少的COPD患者營養(yǎng)狀況不佳[13]、死亡率高[14]、易合并Ⅱ型呼吸衰竭[15]；且急性期患者L低于穩(wěn)定期患者[16-17]，說明L減少可預(yù)測(cè)COPD病情加重和死亡發(fā)生。彭文波等[9]發(fā)現(xiàn)AECOPD痰熱壅肺證L明顯低于痰濁蘊(yùn)肺證。機(jī)體免疫功能下降，L減少，炎癥反應(yīng)激烈，損傷免疫功能，而致L進(jìn)一步減少，這與中醫(yī)“正虛感邪而發(fā)病”的理論契合，邪正斗爭(zhēng)越激烈人體正氣損傷越重。故L的減少可能表示AECOPD患者邪重和正虛程度，可輔助中醫(yī)對(duì)邪氣盛和正氣虛的辨證。

2.2蛋白 白蛋白(ALB)、總蛋白(TP)、前白蛋白(PA)均與AECOPD存在相關(guān)性。ALB在肝臟合成，用于評(píng)價(jià)營養(yǎng)狀況，TP主要隨ALB的改變而變化。沈雅等[18]發(fā)現(xiàn)COPD患者ALB、TP水平低于健康對(duì)照組，AECOPD組ALB、TP 水平又較COPD組降低，且與患者肺功能、住院時(shí)間有相關(guān)性。PA對(duì)COPD意義與ALB相同。趙寅瀅等[19]發(fā)現(xiàn)COPD患者PA水平低于正常健康者，且與肺功能呈正相關(guān)。黃種杰等[20]還發(fā)現(xiàn)隨AECOPD患者病情好轉(zhuǎn)PA水平上升。

蛋白水平與AECOPD中醫(yī)證型相關(guān)。蘇成程等[21]發(fā)現(xiàn)AECOPD患者ALB、TP水平在各證型中痰熱壅肺>肺脾兩虛>肺腎兩虛。王娟[11]也發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者肺腎氣虛證的ALB、PA較其余三型明顯下降。胡開興[22]研究也發(fā)現(xiàn)COPD患者本虛情況越重，TP、ALB指標(biāo)越低。TP、ALB、PA表示機(jī)體的營養(yǎng)情況，與AECOPD患者隨著病情進(jìn)展本虛程度加重有關(guān)。檢測(cè)TP、ALB、PA指標(biāo)可協(xié)助判定AECOPD患者本虛程度。

中醫(yī)認(rèn)為“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。西醫(yī)則認(rèn)為機(jī)體免疫功能強(qiáng)、營養(yǎng)狀況良好的人不易患病，預(yù)后好，二者機(jī)制相似。故L、蛋白水平降低可協(xié)助判定AECOPD患者虛證。

3 血紅蛋白(Hb)

COPD患者存在持續(xù)的氣流受限，體內(nèi)長期處于缺氧狀態(tài)，低氧誘導(dǎo)因子可刺激腎臟分泌促紅細(xì)胞生成素EPO[23]，EPO促進(jìn)Hb合成，使Hb代償性升高，參與氧供，從而改善缺氧，故COPD患者出現(xiàn)高血紅蛋白血癥。但近年研究顯示，COPD合并貧血的比例反而高于合并高血紅蛋白血癥[24]，COPD合并貧血患者的住院時(shí)間長、炎癥反應(yīng)嚴(yán)重、病死率高[25]。

Hb與AECOPD患者的中醫(yī)證型相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)陽虛水泛型與Hb正相關(guān)[26]。李琴[27]卻發(fā)現(xiàn)AECOPD合并貧血的證型分布以實(shí)證為主，虛證次之，實(shí)證中以濕證多見。由此可見，Hb升高與降低對(duì)中醫(yī)辨證分型均有意義。隨病程延長，COPD病情加重，缺氧癥狀亦加重，腎臟的促紅細(xì)胞生成素分泌增多，刺激骨髓造血系統(tǒng)，生成Hb；但系統(tǒng)性炎癥對(duì)紅細(xì)胞生成抑制卻導(dǎo)致Hb減少，COPD患者Hb水平的高低取決于二者的平衡情況[24]。中醫(yī)認(rèn)為腎者主水，肺病及腎，腎通調(diào)水道及溫化水飲失常，水濕內(nèi)停而致陽虛水泛；而西醫(yī)認(rèn)為低氧刺激腎臟分泌EPO，促進(jìn)Hb合成而致AECOPD患者Hb升高，故Hb升高可能與AECOPD腎虛水泛證有關(guān)。目前尚無貧血與AECOPD患者中醫(yī)證型關(guān)系的研究，有待進(jìn)一步研究。

4 血小板計(jì)數(shù)(Plt)

血小板起源于骨髓中，具有生理止血、促進(jìn)凝血和對(duì)血管壁修復(fù)支持的作用，但近年認(rèn)為在炎癥反應(yīng)中也發(fā)揮重要作用[28]。COPD時(shí)，機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，血小板活化、聚集，致Plt增高[29]。謝斌等[30]發(fā)現(xiàn)COPD患者的Plt低于正常。Harrison等[31]發(fā)現(xiàn)Plt升高與AECOPD不良預(yù)后有關(guān)。Plt與AECOPD中醫(yī)證型具有相關(guān)性，徐得澤[12]指出，Plt在痰熱壅肺型明顯高于其他證型，劉丹[32]發(fā)現(xiàn)痰瘀阻肺及痰瘀熱結(jié)型Plt高于另外兩型。AECOPD患者感邪遷延失治，痰熱瘀結(jié)，血液運(yùn)行不暢，而致痰熱郁肺和痰瘀阻肺；西醫(yī)認(rèn)為COPD發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，刺激機(jī)體血小板數(shù)量增多。Plt增多可能與AECOPD痰熱、痰瘀有關(guān)。

5 C反應(yīng)蛋白(CRP)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)

CRP被發(fā)現(xiàn)于上世紀(jì)中期，炎癥發(fā)生時(shí)由炎癥因子誘導(dǎo)合成。hs-CRP與CRP實(shí)質(zhì)上是同一種蛋白，只是采取更加敏感的檢測(cè)方法檢測(cè)[33]。CRP和hs-CRP對(duì)感染、結(jié)締組織疾病的診斷及鑒別、評(píng)價(jià)疾病的輕重或活動(dòng)與否有重要價(jià)值。CRP升高水平與COPD患者病情嚴(yán)重程度[34]呈正相關(guān)。與WBC、N相同，研究發(fā)現(xiàn)痰熱郁肺證AECOPD患者的CRP高于痰濁阻肺，痰濁阻肺證又高于肺腎氣虛證[10]。顏良良[35]也發(fā)現(xiàn)在AECOPD患者四種證型中，痰熱郁肺證CRP最高，痰濕蘊(yùn)肺證CRP最低，但均高于正常。中醫(yī)認(rèn)為外邪襲肺、肺失宣降、津聚為痰、郁久化熱、痰熱蘊(yùn)結(jié)于肺而致痰熱郁肺型AECOPD，西醫(yī)認(rèn)為AECOPD因感染引起炎癥反應(yīng)導(dǎo)致CRP升高，故CRP、hs-CRP可用于協(xié)助辨別AECOPD患者痰熱郁肺證。

6 動(dòng)脈血氧分壓[p(O2)]、二氧化碳分壓[p(CO2)]

p(O2)是判斷機(jī)體有無缺氧，p(CO2)反映肺泡通氣功能，COPD患者肺氣腫和小氣道病變，肺泡通氣功能改變，存在長期缺氧及二氧化碳潴留，COPD病情變化時(shí)，p(O2)、p(CO2)均隨之變化。二者與AECOPD患者中醫(yī)辨證分型有關(guān)。焉石等[8]研究表明，風(fēng)寒束肺型AECOPD患者p(O2)顯著高于其他類型，陽虛水停型患者p(CO2)顯著高于其他類型。研究顯示，AECOPD患者從痰濁壅肺證、痰熱蘊(yùn)肺證、痰瘀阻肺證、肺腎氣虛證，p(O2)逐漸下降，p(CO2)卻逐漸上升，且肺腎氣虛證的p(CO2)多大于50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[11，36]。西醫(yī)認(rèn)為AECOPD患者通氣功能障礙，存在缺氧與二氧化碳潴留，導(dǎo)致p(O2)下降及p(CO2)升高。中醫(yī)認(rèn)為肺為氣之主，腎為氣之根，肺腎氣虛，機(jī)體吸清呼濁功能下降，導(dǎo)致痰濁內(nèi)停；脾為后天之本，氣血生化之源，脾運(yùn)化不足，水濕停聚，亦導(dǎo)致痰濁內(nèi)停，故隨著病情加重，痰濁停聚、肺腎脾虧虛的程度越重，則患者缺氧及二氧化碳潴留更重，故p(O2)、p(CO2)可協(xié)助AECOPD患者肺腎氣虛證的判定。

7 NLR、PLR、CRP(或hs-CRP)/ALB

7.1NLR、PLR NLR是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，PLR是血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，二者是一種易獲得的新型炎性標(biāo)志物，可以反映炎癥狀態(tài)和免疫水平。Yao等[37]發(fā)現(xiàn)與非存活組AECOPD患者NLR和PLR水平較存活組顯著升高。El-Gazzar等[38]也發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定期COPD患者的NLR和PLR升高，急性加重期進(jìn)一步升高，并可預(yù)測(cè)住院病死率。王宏俊[15]也發(fā)現(xiàn)NLR、PLR在預(yù)測(cè)AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭及治療轉(zhuǎn)歸有優(yōu)勢(shì)。說明NLR、PLR在預(yù)測(cè)AECOPD病情、合并呼吸衰竭、死亡方面有重要意義。

目前，尚無NLR、PLR與AECOPD患者中醫(yī)證型相關(guān)性的研究，但已有研究表明NLR與銀屑病不同中醫(yī)證型具有相關(guān)性[39]。COPD為一種由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞參與的慢性炎癥反應(yīng)，且其發(fā)生過程會(huì)刺激血小板的合成，導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)更加劇烈，故NLR、PLR與AECOPD患者發(fā)病過程密切相關(guān)，但與中醫(yī)證型是否存在相關(guān)性尚需進(jìn)一步研究。

7.2CRP(或hs-CRP)/ALB CRP(或hs-CRP)/ALB是CPR(或hs-CRP)的比值，代表炎癥因子與營養(yǎng)因子的整合。AECOPD患者存在炎癥和營養(yǎng)不良，故CRP(或hs-CRP)/ALB可用于評(píng)價(jià)AECOPD患者病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后，但相關(guān)研究甚少。黃蘭花[40]研究顯示CRP/ALB水平越高，患者整體水平越差，預(yù)后越差。朱江[41]研究顯示接受無創(chuàng)通氣治療合并呼吸衰竭的AECOPD患者h(yuǎn)s-CRP/ALB與其p(CO2)、APACHEⅡ評(píng)分正相關(guān)。目前亦無CRP(或hs-CRP)/ALB與中醫(yī)證型相關(guān)性的研究，其可否作為輔助AECOPD中醫(yī)辨證分型的指標(biāo)有待進(jìn)一步研究。

8 肺功能

肺功能評(píng)估COPD患者氣流受限的嚴(yán)重程度，持續(xù)的氣流受限(吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC<0.7)是診斷COPD的必要條件。近年來研究發(fā)現(xiàn)肺功能與AECOPD患者的中醫(yī)辨證分型有密切的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)AECOPD患者的FEV1/FVC、FEV1%pred從痰濁阻肺證、痰熱壅肺證、痰瘀阻肺證、肺腎兩虛證依次降低[36]。張金彪等[42]發(fā)現(xiàn)肺腎氣虛證、陽虛水泛證的FEV1%、FEV1/FVC下降程度高于其他證型。趙娜等[43]研究發(fā)現(xiàn)AECOPD患者風(fēng)寒襲肺型FEV1、FEV1/FVC均顯著高于痰熱壅肺型、痰濕阻肺型及水氣凌心型患者。COPD初期邪氣入侵于肺，肺失宣降，不能通調(diào)水道，津液失于輸布，聚濕化痰，痰濁阻滯氣道，痰濁郁而化熱，或邪熱入侵，痰濁與邪熱阻滯肺絡(luò)，此時(shí)疾病尚淺，肺功能輕度下降。隨著疾病進(jìn)展，肺、脾虧虛累及于腎，腎氣、腎陽虧虛，溫煦、推動(dòng)功能失調(diào)，血不行則形成瘀血，脾虛不運(yùn)，痰濁內(nèi)停，肺失宣降，水液內(nèi)停，瘀血與痰濁膠結(jié)，阻滯肺絡(luò)；而正氣虧虛，不能祛邪外出，氣道堵塞更甚，故肺功能重度下降。故肺功能可判定AECOPD患者疾病進(jìn)程，從而協(xié)助辨證。

9 纖維蛋白原(Fib)及D-二聚體

Fib、D-二聚體是反映人體凝血功能的重要指標(biāo)。近年研究表明AECOPD患者血液常處于高凝狀態(tài)，有研究發(fā)現(xiàn)COPD患者在穩(wěn)定期Fib、D-二聚體水平高于健康人，急性加重期進(jìn)一步升高，與肺功能呈負(fù)性相關(guān)[44]；隨氣流受限程度的加重而升高，與p(CO2)成正相關(guān)，與p(O2)成負(fù)相關(guān)[45]，可評(píng)估AECOPD患者病情危急程度及預(yù)后。

Fib、D-二聚體與AECOPD中醫(yī)證型相關(guān)。李淑芳等[46]發(fā)現(xiàn)痰熱腑實(shí)證型AECOPD患者Fib及D-二聚體均明顯升高。郭嘉奕[47]研究也發(fā)現(xiàn)痰熱壅肺證的AECOPD患者Fib、D-二聚體高于其他證型，治療后明顯下降。AECOPD患者病理因素主要為痰和瘀，但目前研究顯示Fib、D-二聚體在痰熱的AECOPD患者中高于其他證型，未發(fā)現(xiàn)與痰瘀阻肺的相關(guān)性，這可能是因?yàn)樘禑嵊舴涡虲OPD加重與細(xì)菌感染有關(guān)，體內(nèi)可能存在血液高凝及纖溶亢進(jìn)狀態(tài)，故導(dǎo)致Fib及D-二聚體升高。但Fib、D-二聚體與痰熱的相關(guān)性需進(jìn)一步證實(shí)。

10 嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)

EOS在2017年就被《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》(global initiative for chronic obstructive lung disease,GOLD)[48]作為指導(dǎo)COPD穩(wěn)定期用藥的生物標(biāo)志物。2020年GOLD又強(qiáng)調(diào)了其在指導(dǎo)有高風(fēng)險(xiǎn)的COPD穩(wěn)定期患者治療的作用[3]。但EOS與對(duì)COPD的預(yù)測(cè)作用存在爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn)血高EOS與再入院率增加[49]、急性加重[50]均有相關(guān)性，可作為預(yù)測(cè)COPD生物學(xué)指標(biāo)。但Hastie等[51]通過對(duì)COPD患者血液和痰液中的EOS比較發(fā)現(xiàn)，痰中EOS增加的COPD患者急性加重頻率高，但血中EOS計(jì)數(shù)與COPD急性加重卻無明顯的相關(guān)性。

目前，僅在劉燕鴻等[52]的研究中發(fā)現(xiàn)COPD患者痰證素積分與誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞EOS之間呈負(fù)相關(guān)。盡管存在爭(zhēng)議，但EOS在COPD中的預(yù)測(cè)作用地位日益凸顯，故EOS與AECOPD患者中醫(yī)證型相關(guān)性有研究的價(jià)值。

11 總結(jié)與展望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指標(biāo)客觀、量化，能指導(dǎo)臨床醫(yī)生準(zhǔn)確診斷并判斷疾病嚴(yán)重程度，評(píng)價(jià)預(yù)后指導(dǎo)治療。很多指標(biāo)可輔助AECOPD患者中醫(yī)辨證，其中WBC、N、CRP、hs-CRP增高可協(xié)助痰熱郁肺證的辨證，L、TP、ALB、PA可協(xié)助AECOPD虛證的判別，Hb升高可能與腎虛有關(guān)；p(O2)、p(CO2)、肺功能隨著疾病進(jìn)展改變；Fib、D-二聚體可能與痰熱有關(guān)，而NLR、PLR、CRP/ALB、EOS與AECOPD患者中醫(yī)辨證分型的關(guān)系尚無報(bào)道，需進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。