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    阿帕替尼治療復(fù)發(fā)性和進展性韌帶樣纖維瘤的療效與安全性分析*

    2021-03-02 00:54:50方建國王一天鄭傳禧閔理羅翼周勇段宏屠重棋
    中國腫瘤臨床 2021年3期
    關(guān)鍵詞:阿帕替尼阿帕度數(shù)

    方建國 王一天 鄭傳禧 閔理 羅翼 周勇 段宏 屠重棋

    韌帶樣纖維瘤(desmoid fibromatosis,DF)是一種罕見的、起源于肌肉、筋膜或腱膜組織的纖維母細胞腫瘤,以浸潤性生長和局部復(fù)發(fā)率高為特征,但無轉(zhuǎn)移傾向[1]。DF發(fā)生部位廣泛,主要分布于腹壁、腹腔腸系膜和四肢[2]。四肢部位的DF 更易局部復(fù)發(fā),其治療對于外科醫(yī)生來說是一個挑戰(zhàn)[3]。

    美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南提出,對于無癥狀的患者可采取觀察的手段,而對于有癥狀或進展的患者,手術(shù)切除仍然是主要的治療方法,而放療或全身藥物治療則為輔助治療[4-5]。手術(shù)治療時,邊緣切除常難以達到鏡下的陰性切緣,而廣泛切除又對肢體造成不同程度的損害,多個中心報道的DF術(shù)后復(fù)發(fā)率為20%~80%[6-9]。對于不可切除、手術(shù)切緣陽性以及手術(shù)復(fù)發(fā)的患者,放療可作為一種治療手段[10-12]。雖然聯(lián)合術(shù)后放療可降低術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率,但放療易造成局部切口愈合不良、放療后腫瘤惡變和周邊臟器組織相關(guān)的并發(fā)癥[10]。

    對于局部治療無效或無法局部治療的有癥狀或進展的DF 患者,需考慮全身治療。全身治療包括非甾體抗炎藥物[13]、化療(阿霉素、甲氨蝶呤、長春花堿)[14]、抗雌激素藥物(他莫昔芬、托瑞米芬)[15-17]、生物制劑(低劑量干擾素)[18]及靶向治療等[19-23]。抗雌激素藥物治療報道病例較少,僅有部分患者達到臨床癥狀的緩解,而無影像學(xué)改變[15-17,24]。傳統(tǒng)的阿霉素、甲氨蝶呤以及長春花堿等藥物的聯(lián)合化療有一定療效,但各中心的化療效果差異較大,且化療對于育齡期女性有累積的心臟毒性,潛在影響患者生育功能[25-27]。

    酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)作為一種常用的多靶點靶向藥物,包括伊馬替尼、索拉非尼及帕唑帕尼,目前已應(yīng)用于不可切除、進展或復(fù)發(fā)性DF 的治療中[3,21-23]。阿帕替尼是中國自主研發(fā)的多靶點小分子抗血管生成靶向藥物,作用靶點有血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2(vascular en?dothelial growth factor receptor 2,VEGFR-2)、血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor re?ceptor β,PDGFRβ)、SRC、c-KIT 和RET,但高度選擇性抑制VEGFR-2激酶活性,阻斷腫瘤血管生長,從而抑制腫瘤生長[28]。有報道阿帕替尼治療肢體軟組織肉瘤獲得一定療效[29-30]。本研究對服用阿帕替尼的DF患者進行隨訪,評估其療效和不良反應(yīng)。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    收集2017年10月至2020年9月四川大學(xué)華西醫(yī)院收治的37例DF患者臨床資料,其中男性9例,女性28 例,年齡9~62 歲,中位年齡30.1 歲。8 例為初次治療,29 例為既往接受治療后發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)或進展。發(fā)生部位均位于四肢、肢帶或臀部。本組所有患者均經(jīng)活檢病理證實為DF。

    納入標準:1)病理切片于本院病理科確診為DF;2)腫瘤位于四肢、肢帶、臀部或盆腔;3)多次治療后復(fù)發(fā)或進展的患者或未接受治療發(fā)生進展;4)瘤體包繞神經(jīng)血管不可切除,或者無法接受功能嚴重受損者;5)肝腎功、血常規(guī)、甲狀腺、血脂基本正常;6)臨床資料完整者。

    排除標準:1)病理診斷未明確;2)無法耐受藥物不良反應(yīng);3)無法按規(guī)律服藥;4)臨床資料不完整;5)失訪。

    本研究經(jīng)本院倫理委員會批準,所有患者在簽署知情同意書之前了解阿帕替尼藥物治療的不良反應(yīng)。

    1.2 方法

    1.2.1 治療方法 所有患者阿帕替尼的起始劑量均為250 mg/d,4 周為1 個療程。連續(xù)服用直至疾病快速進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。若不良反應(yīng)達到3 級及以上時暫停用藥,予以相關(guān)對癥治療,待恢復(fù)至2級以下后,下調(diào)劑量(由250 mg/d調(diào)至125 mg/d)繼續(xù)給藥;若2周后仍未恢復(fù),則永久停藥。

    1.2.2 腫瘤學(xué)評價 患者自服藥后每3 個月進行患側(cè)肢體的MRI 檢查,依據(jù)實體瘤療效評價標準(RE?CIST 1.1)[31]評估患者的近期療效:完全緩解(com?plete response,CR)為所有目標病灶消失;部分緩解(partial response,PR)為基線病灶最大徑總和縮小≥30%;疾病進展(progressive disease,PD)為基線病灶最大徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶;病情穩(wěn)定(sta?ble disease,SD)為基線病灶最大徑總和有縮小但未PR 或有增加但未達PD??陀^有效率(objective re?sponse rate,ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%,疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。無進展生存期(progression-free survival,PFS)為確診日期至疾病進展日期或最后一次隨訪日期的時間,總生存期(overall survival,OS)為確診日期至死亡或失訪的時間。

    1.2.3 功能評價 通常情況肢體部位的DF均會影響鄰近關(guān)節(jié)的活動度。研究記錄患者受累關(guān)節(jié)治療前后的關(guān)節(jié)活動度(rang of motion,ROM)。采用視覺模擬評分(visual analog scale,VAS)法評估患者治療前后的疼痛程度,分值區(qū)間為0~10分,分值越低,代表疼痛程度越輕。

    使用上肢功能評定表(disabilities of the arm,shoulder and hand,DASH)[32]評估上肢功能,評估得分從0(無癥狀,功能全面)至100(最嚴重的殘疾)。采用髖關(guān)節(jié)Harris 評分評價患者治療前后的髖關(guān)節(jié)功能,通過疼痛、功能、畸形和關(guān)節(jié)活動4 個方面評價,滿分100分,≥90分為優(yōu),80~89分為良,70~79分為尚可,<70 分為差。使用美國特種外科醫(yī)院(HSS)評分[33]評價患者的膝關(guān)節(jié)功能,總分為100 分,通過疼痛、功能、活動度、肌力、屈曲畸形5 個方面評價膝關(guān)節(jié)功能,分值越高表明膝關(guān)節(jié)功能越好。

    1.2.4 安全性評價標準 觀察并記錄患者用藥過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng),根據(jù)國立癌癥研究所通用不良事件通用術(shù)語標準(NCICTC)4.0 版本將藥物不良反應(yīng)分為1~4級。

    1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

    采用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析,計量資料以x±s表示,采用Kaplan-Meier法繪制PFS和OS生存曲線。所有患者治療前后受累關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)活動度(包括屈、伸、外展、內(nèi)收、外旋、內(nèi)旋等方面各自進行比較)及功能評分比較采用配對t檢驗(正態(tài)分布資料)或Wilcoxon 符號秩和檢驗(非正態(tài)分布資料),以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般情況

    37例DF患者平均年齡為30.2歲。原發(fā)部位:腋窩2例,肩部2例,肩胛區(qū)3例,上臂3例,前臂4例,肘部1例,手指2例,大腿8例,小腿1例,足部1例,腘窩1例,髖部3例,臀部5例,盆腔1例。29例患者(78.4%)有手術(shù)史;5例(13.5%)既往接受甲氨蝶呤、長春花堿、阿霉素等化療,2例患者曾接受放療(5.4%)。經(jīng)評估腫瘤可切除25例(67.6%),其中既往治療后復(fù)發(fā)20例(54.1%),既往未接受治療發(fā)生進展5例(13.5%);腫瘤不可切除的患者有12 例(32.4%),其中既往治療后復(fù)發(fā)9 例(24.3%),既往未接受治療發(fā)生進展3例(8.1%),見表1。

    表1 患者基線資料

    2.2 腫瘤學(xué)療效

    截至2020年8月,所有患者的平均服藥時間為(18.7±10.3)個月。37 例患者中無CR,17 例PR(45.9%),18 例SD(48.6%),2 例PD(5.4%),ORR 為45.9%,DCR為94.6%。1年P(guān)FS率為94.6%,中位PFS和OS均未達到(圖1,2)。2例PD患者接受了安羅替尼(8 mg,qd)靶向治療,目前仍在隨訪中。

    圖1 患者的無進展生存曲線

    圖2 患者的總生存曲線

    2.3 功能結(jié)果分析

    除2 例PD 患者之外,所有患者在治療后各個關(guān)節(jié)活動度較治療前有改善,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表2)。對于所有發(fā)生在上肢的DF患者,治療后上肢各個關(guān)節(jié)屈曲度數(shù)為87.5°±28.2°,后伸度數(shù)為65.3°±40.7°,外展度數(shù)為53.3°±20.5°,內(nèi)收度數(shù)為40.0°±20.8°,外旋度數(shù)為45.0°±13.9°,內(nèi)旋度數(shù)為56.7°±17.0°,較治療前均有統(tǒng)計學(xué)差異(均P<0.05)。另外,上肢DF 的VAS 評分為2.3±1.4,疼痛癥狀明顯緩解,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。上肢DF 治療后的DASH評分為21.8±12.3,較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對于DF發(fā)生于髖部和大腿的患者治療后的屈髖度數(shù)為111.3°±16.2°,后伸度數(shù)為11.9°±4.3°,外展度數(shù)為33.1°±8.5°,內(nèi)收度數(shù)為27.9°±4.3°,較治療前均具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。所有髖關(guān)節(jié)DF患者治療后VAS評分為2.0±1.6,較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對于本研究納入的2 例膝關(guān)節(jié)受累DF,治療后膝關(guān)節(jié)的屈伸度數(shù)分別為120°(治療前為80°)和100°(治療前為70°),VAS 評分分別為3 分(治療前為5 分)和2 分(治療前為7 分)。HSS分別為68分(治療前為44分)和57分(治療前為38分),見表3。

    表2 治療前后的關(guān)節(jié)活動度對比

    表3 治療前后四肢功能的對比

    2.4 不良反應(yīng)

    最常見的不良反應(yīng)為手足綜合征14例(37.8%),其中1 級9 例(24.3%),2 級5 例(13.5%),3~4 級2 例(5.4%)。2 例3~4 級患者因足部皮膚蛻皮嚴重影響行走,經(jīng)藥物減量(減至125 mg/d)及對癥治療后癥狀明顯緩解。其次為胃腸道反應(yīng)11 例(29.7%),1 級8例(21.6%),2級3例(8.1%)。月經(jīng)紊亂8例(21.6%),1 級7 例(18.9%),2 級1 例(2.7%)。口腔潰瘍7 例(18.9%),1級5例(13.5%),2級1例(2.7%),3~4級1例(2.7%)。此例3~4級患者因嚴重口腔潰瘍無法進食,最終因無法耐受而終止治療。乏力6例(16.2%),均為1 級。其他不良反應(yīng)包括腹瀉、傷口愈合不良、蛋白尿、高血壓及白細胞減少等,均為1級或2級,經(jīng)服用益生菌、反復(fù)清潔換藥、口服降壓藥等對癥處理均得到有效控制,無需調(diào)整劑量(表4)。

    表4 阿帕替尼治療后的不良反應(yīng) 例(%)

    3 討論

    DF是一種罕見的、局部侵襲性強、易發(fā)生復(fù)發(fā)的交界性腫瘤。目前對于復(fù)發(fā)性和進展性DF,國內(nèi)尚無標準的治療方案。近年來,隨著對DF 發(fā)病機制的深入研究,越多越多的靶向藥物被應(yīng)用于DF,并顯示出一定的療效。阿帕替尼的主要作用機制是高度選擇性地抑制VEGFR-2 酪氨酸激酶活性,競爭性結(jié)合該受體胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點,阻斷VEGF結(jié)合后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[28]。

    Penel 等[20]報道一項伊馬替尼的Ⅱ期臨床試驗,通過CT/MRI檢查盲法評估35例進展或復(fù)發(fā)性DF中的療效,結(jié)果為1例(2.8%)CR,28例(80.0%)SD,3例(8.6%)PR 和3 例(8.6%)PD。中位PFS 為25 個月,ORR和DCR分別為11.4%和91.4%。Chugh等[19]的研究表明,51 例DF 患者中,伊馬替尼獲得了43 例SD(84%),5 例PD(9.8%),其中3 例患者未評估。Gounder等[22]進行一項雙盲Ⅲ期臨床試驗,評估了87例進展、有癥狀或復(fù)發(fā)性DF 患者接受索拉非尼(50例)或安慰劑(37例)的療效。在索拉非尼組中,CR 1例,PR 15 例。ORR 和DCR 分別為33%和91.4%。本研究結(jié)果顯示37例DF患者的ORR為45.9%,DCR為94.6%,1年P(guān)FS率為94.6%,與Gounder等[22]的報道基本相符,提示阿帕替尼在DF 治療中有著確切的療效。伊馬替尼相關(guān)分子實驗表明,伊馬替尼很可能通過抑制PDGFRβ 受體發(fā)揮療效[19,34]。而阿帕替尼的作用靶點中不僅包含PDGFRβ受體,其作用靶點較伊馬替尼更為廣泛[28]。因此,本研究推測此為采用阿帕替尼治療較伊馬替尼PR患者更多、ORR更高的原因。

    本研究首次提出將患者的肢體功能評價納入DF的整體療效評價中,一方面對受累關(guān)節(jié)治療前后的ROM以及VAS評分進行統(tǒng)計學(xué)對比,另一方面是分別對上肢關(guān)節(jié)(肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)及腕關(guān)節(jié))、髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)的功能進行量化評分[35-36]。研究發(fā)現(xiàn)上肢DF治療后的DASH評分明顯優(yōu)于治療前(21.8vs.42.5,P<0.05)。大腿及髖部DF治療后的Harris評分也從差轉(zhuǎn)變?yōu)樯锌桑?2.9vs.59.3)。上述結(jié)果分別與治療前后上肢(4.0vs.2.25)以及大腿、髖部(4.9vs.2.0)的VAS評分改變趨勢一致,提示患肢癥狀的改善與疼痛的緩解是相關(guān)的。本研究中,9例上肢關(guān)節(jié)受累的患者中有6例DASH評分有明顯改善,7例髖關(guān)節(jié)受累的患者中有5例Harris評分等級由差提高至尚可,推測是由于DF周圍分布著大量的膠原基質(zhì),而阿帕替尼主要作用于腫瘤實質(zhì)細胞,雖然瘤體大小無明顯變化,但腫瘤質(zhì)地變軟,因此改善了相應(yīng)的肢體功能[37]。

    在安全性方面,由于DF為交界性腫瘤,用藥的目前主要是緩解患者臨床癥狀和防止腫瘤進展,因此不同于其他惡性腫瘤,本研究將阿帕替尼的初始劑量定為250 mg/d,在盡量減少不良反應(yīng)的同時保證療效[38-39]。阿帕替尼相較于其他TKI 藥物具有更短的半衰期(<10 h),因此不良反應(yīng)發(fā)生率更低[28]。本研究中主要的不良反應(yīng)為手足綜合征,盡管其中2 例(5.4%)患者達3級不良反應(yīng),但通過暫時的停藥和停藥后減量均達到有效的控制。僅有1 例(2.7%)患者因口腔潰瘍4 級無法耐受而停藥。其他不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、月經(jīng)紊亂、口腔潰瘍、腹瀉、高血壓、蛋白尿等。而在Penel等[20]開展的伊馬替尼研究中,5例(12.5%)患者因伴有肌痛和肌溶解的瘙癢性皮炎、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)終止治療。在先前索拉非尼的報道中,與索拉非尼相關(guān)的4級事件包括血小板減少癥(2%)和貧血(2%),并且1 例患者死于與疾病相關(guān)的腸穿孔[22]。而在Szucs 等[23]的報道中,帕唑帕尼治療中有1 例患者出現(xiàn)無法控制的不良反應(yīng)(3 級高血壓),導(dǎo)致早期治療中斷。上述研究表明阿帕替尼的不良反應(yīng)較輕,患者可耐受,安全性良好,相對于其他TKI藥物更易接受。

    本研究尚存在著以下局限性:1)由于病例數(shù)量的限制,缺少對照研究;2)單中心研究,需進一步聯(lián)合多中心臨床試驗;3)平均隨訪時間較短;4)阿帕替尼作為多靶點TKI,作用于DF 的具體機制需進一步探明。

    綜上所述,阿帕替尼對于進展性和復(fù)發(fā)DF 有一定的療效,且不良反應(yīng)較輕,多可耐受或通過藥物控制,但由于本研究樣本量小,尚需進一步大樣本的隨機對照研究進行驗證。

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