藥物選擇劑量分割順序?qū)Ψ暖熉?lián)合免疫治療晚期非小細胞肺癌療效的影響*

劉儀 綜述 朱宇熹③ 審校

肺癌是惡性程度最高的腫瘤之一，全球每年約有160 萬人死于肺癌［1］。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌總數(shù)的85%，53%的患者在確診時即為晚期，其5年生存率只有5%［2］。晚期NSCLC 的治療主要為姑息性治療，在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶可選用放射治療控制局部病灶。近年來，免疫治療在晚期腫瘤中效果顯著。臨床研究表明，放療聯(lián)合免疫治療比單一治療具有更好的療效，且并不增加3級以上不良反應(yīng)率，可能成為晚期NSCLC的治療手段之一。一項薈萃分析報道了1 736 例接受立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）和ICIs聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)移性肺癌患者，平均局部控制率和遠隔效應(yīng)率分別為71%和41%，無進展生存期（progression-free survival，PFS）和 總 生存 期（overall survival，OS）分別為4.6 個月和12.4 個月，不良反應(yīng)率與單獨使用ICIs治療一致［3］。但是，在聯(lián)合治療中，ICIs、放療劑量及分割方式的選擇，以及兩者聯(lián)合的順序仍然存在爭議，需要進一步研究。

1 放療聯(lián)合免疫治療在晚期NSCLC中的協(xié)同作用機制

放療治療腫瘤的主要原理包括損傷腫瘤細胞DNA、影響腫瘤微環(huán)境、形成遠隔效應(yīng)。免疫治療主要通過ICIs程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）、程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyteassociated antigen 4，CTLA-4）對機體免疫進行調(diào)控實現(xiàn)腫瘤治療目的。放療和免疫治療單一療法對晚期腫瘤的治療可能出現(xiàn)耐藥或腫瘤復(fù)發(fā)，兩者聯(lián)合使用或許會增強療效。多項研究發(fā)現(xiàn)，在分割放療后，CD8+T細胞產(chǎn)生的γ-干擾素（γ-interferon，IFN-γ）可通過PI3K/AKT和STAT3等信號通路使腫瘤細胞中PD-L1表達上調(diào)［4-5］。PD-L1 通過促進上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition，EMT）和刺激細胞遷移，誘導(dǎo)放療抵抗的發(fā)生［4］。因此，抑制PD-L1能提高腫瘤放療抵抗性，放療同樣也可以增加腫瘤對PD-1/PD-L1抑制劑的敏感性。

基于T細胞浸潤豐富與否，腫瘤可分為“熱”腫瘤和“冷”腫瘤，放療能促使“冷”腫瘤轉(zhuǎn)換為“熱”腫瘤，從而使對免疫治療耐藥的腫瘤變?yōu)槊舾心[瘤。局部放療可形成“原位疫苗”效應(yīng)，釋放新抗原進入機體免疫系統(tǒng)，提呈到樹突狀細胞（dendritic cell，DC），激活腫瘤特異性CD8+T細胞，這些效應(yīng)T細胞遷移至腫瘤，殺死腫瘤細胞并分泌細胞因子，進一步激活DC并促進腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor-associated macro?phage，TAM）分化為抗腫瘤的M1表型，從而使“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷蹦[瘤［6-7］。

多項個案報導(dǎo)了放療導(dǎo)致的遠隔效應(yīng)，即未經(jīng)照射的遠處轉(zhuǎn)移灶消退，但臨床上單純放療誘導(dǎo)的遠隔效應(yīng)比較罕見。研究發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合免疫治療會增強遠隔效應(yīng)的發(fā)生［8］。并且，Brooks 等［9］提出對于多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤患者，不應(yīng)依靠單病灶放療形成遠隔效應(yīng)，而應(yīng)進行多部位照射，以最大化提高放療聯(lián)合ICIs的療效。

2 聯(lián)合治療中ICIs的選擇

納武利尤單抗（nivolumab）是我國首個上市的PD-1抑制劑。在納武利尤單抗治療期間行SBRT對比單用納武利尤單抗治療晚期NSCLC的一項回顧性研究中，18個月OS率提高了29%［10］。在一項包含35例患者的回顧性研究中，放療后接受納武利尤單抗治療與單用納武利尤單抗相比，1年OS率分別為57.8%和27.4%（P=0.043），1年P(guān)FS分別是57.8%和20.6%（P=0.040）［11］。一項對比納武利尤單抗聯(lián)合5×4 Gy大分割姑息放療與納武利尤單抗單藥治療晚期NSCLC療效的Ⅱ期臨床研究（FORCE研究）正在進行中［12］。

帕博利珠單抗（pembrolizumab）同為PD-1抑制劑。在Ⅰ期臨床研究KEYNOTE-001的二次分析中，既往接受過放療的晚期NSCLC患者與未接受過放療的患者相比，帕博利珠單抗聯(lián)合放療治療患者的PFS（4.4個月vs.2.1個月）和OS（10.7個月vs.5.3個月）顯著延長，且既往接受過預(yù)防性腦部放射治療的患者（61%）接受帕博利珠單抗治療顯著改善OS，不良反應(yīng)并未增加［13］。在PEMBRO-RT研究中，SBRT（3×8 Gy）完成后7天內(nèi)開始給予帕博利珠單抗比帕博利珠單抗單藥治療顯著延長晚期NSCLC患者中位PFS（6.6個月vs.1.9個月，HR=0.71，95%CI：0.42～1.18，P=0.19）及中位OS（15.9個月vs.7.6個月，HR=0.66，95%CI：0.37～1.18，P=0.16），且聯(lián)合治療的客觀緩解率（overall response rate，ORR）是單用帕博利珠單抗的2倍［14］。

度伐利尤單抗（durvalumab）是PD-L1 抑制劑，tremelimumab是一種CTLA-4抗體。Antonia等［15］開展的tremelimumab 聯(lián)合度伐利尤單抗雙免疫治療晚期NSCLC的多中心開放Ⅰb期研究發(fā)現(xiàn)，該方法具有可耐受的不良反應(yīng)及療效。目前已有NCT03955198、NCT03275597等多項探討度伐利尤單抗同步或序貫SBRT或SBRT后行度伐利尤單抗+tremelimumab雙免疫治療晚期NSCLC療效及安全性的研究正在進行中。

伊匹木單抗（ipilimumab）是一種CTLA-4單克隆抗體。盡管Ⅲ期臨床研究顯示一線化療聯(lián)合伊匹木單抗不能延長晚期NSCLC 患者的生存期［16］，但伊匹木單抗聯(lián)合放療似乎顯示出良好的療效，放療會增加肺癌對CTLA-4抑制劑的反應(yīng)，伊匹木單抗同步放療可能誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移性NSCLC 產(chǎn)生遠隔效應(yīng)［17-18］。伊匹木單抗聯(lián)合放療治療晚期NSCLC 的Ⅱ期臨床研究（NCT02221739）結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的ORR 為33.3%，完全緩解（complete response，CR）率為9.5%，部分緩解（partial response，PR）率為23.8%，且并未引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)［19］。期待更多的臨床研究探討其聯(lián)合放療的治療效果。

Chen等［20］對伊匹木單抗或帕博利珠單抗聯(lián)合SBRT的兩項研究分析顯示，PD-1聯(lián)合放療的PFS優(yōu)于CTLA-4聯(lián)合放療，1年P(guān)FS率分別為31%與80%（P=0.02）。在聯(lián)合治療中，PD-1抑制劑比CTLA-4抑制劑中展現(xiàn)出更好的療效，未來更多的研究可能傾向于探討PD-1抑制劑聯(lián)合放療對晚期NSCLC療效的影響。

3 放射治療劑量與分割的選擇

放療在晚期NSCLC 被推薦用于局部姑息性治療，主要運用SBRT，通過三維適形放療（three-dimen?sional conformal radiotherapy，3D-CRT）、調(diào)強放射治療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）、容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放射治療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）等實現(xiàn)。Welsh 等［21］進行的一項Ⅰ/Ⅱ期隨機臨床試驗比較了帕博利珠單抗單用與聯(lián)合傳統(tǒng)分割放療（45 Gy/15 F）或SBRT（50 Gy/4 F）治療晚期NSCLC的療效，帕博利珠單抗+SBRT組中位PFS明顯優(yōu)于帕博利珠單抗+傳統(tǒng)分割放療組，分別為9.1 個月和5.1 個月（P=0.52），且遠隔效應(yīng)率分別為38%和10%（P=0.11）。此外，Welsh 等［22］對PEMBRO-RT 和MDACC 研究的分析發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗聯(lián)合消融放療（24 Gy/3 F 及50 Gy/4 F）比非消融放療（45 Gy/15 F）及單用帕博利珠單抗有更好的ORR，分別為48%、54%、18%和20%（P＜0.05）。在放療的選擇上，目前的研究傾向于SBRT聯(lián)合免疫治療，其與常規(guī)分割放療相比更能增強抗腫瘤效應(yīng)，但具體劑量的實施需要根據(jù)放療部位具體指定，有待更多的臨床試驗進一步研究。

4 聯(lián)合治療的順序

放療和免疫治療順序一直存在爭議，目前的研究傾向于放療后盡早接受免疫治療。在PEMBRORT 研究中，在SBRT（3×8 Gy）后1 周給予帕博利珠單抗，與單用帕博利珠單抗相比，PFS 及OS 顯著延長，ORR 增加了1 倍（P＜0.10）［14］。但是，Schapira 等［23］針對腦轉(zhuǎn)移晚期NSCLC 的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腦部立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）同步PD-1 抑制劑比序貫治療有更好的OS 及局部控制率。Lesueur 等［24］回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在納武利尤單抗治療前6個月、治療中或治療后3個月給予放療均未引起嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險增加，聯(lián)合使用的順序并不會影響不良反應(yīng)的發(fā)生率。目前放療與免疫治療的最佳聯(lián)合仍然有待深入研究來指導(dǎo)臨床診療。目前已結(jié)束的臨床研究及正在進行的臨床研究分別見表1及表2。

表1 晚期NSCLC放療聯(lián)合免疫治療的研究

表2 晚期NSCLC放療聯(lián)合免疫治療正在進行的臨床研究

5 寡轉(zhuǎn)移灶的治療選擇

NSCLC寡轉(zhuǎn)移最常發(fā)生于肺、腦及腎上腺，約1/4的患者在清除所有轉(zhuǎn)移灶后獲得較好預(yù)后，針對寡轉(zhuǎn)移灶通常采用局部SBRT。一項Ⅱ期單臂臨床試驗結(jié)果顯示，對于晚期NSCLC 寡轉(zhuǎn)移患者，局部治療（包括放療）后4～12 周接受帕博利珠單抗免疫治療可以改善患者的PFS，且不會降低患者生存質(zhì)量［25］。

10%～20%的NSCLC 患者在初診時即發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移，約40%的患者在病程中會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移［26］。腦轉(zhuǎn)移由于其部位特殊性，往往預(yù)示著較差的預(yù)后。以往認(rèn)為腦部由于血腦屏障以及缺乏淋巴引流限制了免疫和炎癥細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS），而對某些治療不敏感［27］。近年來，研究發(fā)現(xiàn)硬腦膜中存在淋巴管，將腦脊液引流到顱外深部淋巴結(jié)，并且循環(huán)中激活的CD4+T細胞能通過血腦屏障，因此免疫治療能通過血腦屏障而對腦部腫瘤發(fā)揮作用［28-29］。目前已有多項研究發(fā)現(xiàn)SBRT 聯(lián)合ICIs治療腦轉(zhuǎn)移能夠使CNS轉(zhuǎn)移得到控制，而不增加不良事件的發(fā)生率［23，30-33］。

6 聯(lián)合治療的不良反應(yīng)

放療聯(lián)合免疫治療引起的不良反應(yīng)主要包括肺毒性、心臟毒性和腦毒性。在一項帕博利珠單抗聯(lián)合超分割放療治療包含NSCLC在內(nèi)的轉(zhuǎn)移性實體腫瘤的Ⅰ期研究中，83%患者存在不良反應(yīng)（均為1 級或2 級）［34］。在聯(lián)合治療中，發(fā)生最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為肺毒性，其可能與腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor beta 1，TGF-β1）的上調(diào)有關(guān)［35］。薈萃分析顯示，接受PD-1抑制劑單藥治療引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）和肺炎的比例高于PD-L1 抑制劑，但PD-1 和PD-L1 引起的irAEs并無明顯差異［36-37］。但在接受納武利尤單抗治療的NSCLC患者中，發(fā)生過irAEs比未發(fā)生患者有更好的PFS和OS［38-40］。同樣在聯(lián)合治療中，有研究觀察到發(fā)生irAEs 比未發(fā)生的患者有更好的預(yù)后［24］?？傮w來說，放療聯(lián)合免疫治療是安全有效的，在聯(lián)合治療中需綜合分析療效和不良反應(yīng)來選擇ICIs。

7 小結(jié)

放療聯(lián)合免疫治療顯著改善晚期NSCLC患者PFS和OS，寡轉(zhuǎn)移比多處轉(zhuǎn)移患者有更好預(yù)后，聯(lián)合治療未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前的研究主要集中于SBRT后序貫PD-1抑制劑，但最佳聯(lián)合方式、ICIs的選擇、放療模式、分割劑量仍有待進一步探究。此外，目前還有多項臨床研究正在進行中，大量的研究基于國外上市的ICIs，國內(nèi)自主研發(fā)的ICIs 如特瑞普利單抗（NCT04238169）、信迪利單抗（NCT03812549）、卡瑞利珠單抗等治療已初現(xiàn)效果，在聯(lián)合放療治療晚期NSCLC的療效還有待進一步研究結(jié)果，如果有效會使更多患者受益。