地西他濱聯(lián)合venetoclax治療復發(fā)難治急性髓系白血病1例*

賈曉艷 陳琳 李鋼蘋 魏旭東

患者男性，43歲。于2020年1月3日以“診斷急性髓系白血病2年半，多個周期化療后”為主訴就診于鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院。2017年6月因腹脹至當?shù)蒯t(yī)院就診，血常規(guī)：白細胞（WBC）3.48×109/L；血紅蛋白（Hb）124 g/L；血小板（PLT）103×109/L。骨髓象：增生活躍，原始粒細胞占55.2%。診斷：急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML），M2a，CEBPA 雙突變。2017年8月行第1個周期MA方案（米托蒽醌+阿糖胞苷）誘導治療，骨穿評估為完全緩解（complete response，CR），后經AA（阿克拉霉素+阿糖胞苷）、HD-Ara-C（大劑量阿糖胞苷）、CAG（阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒細胞刺激因子）、EA（依托泊苷+阿糖胞苷）等17個周期鞏固治療，2019年8月復查仍評效為CR。2019年10月因頭痛再次收入當?shù)蒯t(yī)院，完善骨穿提示復發(fā)，給予“CLAG+Ida（克拉屈濱+阿糖胞苷+粒細胞刺激因子+伊達比星）”及“干白沙+亞砷酸（干擾素+白介素+沙利度胺+亞砷酸）”方案化療，未獲得緩解。2020年1月3日就診于本院。血常規(guī)：WBC 3.65×109/L；Hb 85 g/L；PLT 62×109/L。骨髓象：增生明顯活躍，原粒占75.2%。流式檢測微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）：R2 門占有核細胞的26.51%，表達CD117、CD13、CD7、cMPO，強表達CD33、CD38。正常染色體核型，診斷：急性髓系白血?。ˋML），M2a 復發(fā)難治?；颊咭话銧顩r可，移植意愿不強烈。于2020年1月12日給予地西他濱+VEN（地西他濱10 mg 皮下注射，每周3 次，共4 周；venetoclax 100 mg d1；200 mg d2；400 mg d3～28，口服）?；熎陂g出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，雙下肺輕度炎癥改變，給予對癥處理，用藥3周后血象恢復正常。2020年1月26日復查骨穿：增生減低，未見原始粒細胞，MRD 為陰性。分別于2020年2月12日、3月19日、4月23日行第2、3、4個周期VEN聯(lián)合地西他濱治療，期間復查骨穿評效為CR，MRD為陰性。因經濟原因，與患者溝通后開始接受“干白沙”、阿扎胞苷、VEN的交替維持治療，期間監(jiān)測骨髓形態(tài)學及MRD 情況，均未見復發(fā)傾向。隨訪至2020年8月17日，評效為CR已持續(xù)6.8個月。

小結 B 細胞白血病/淋巴瘤-2（B-cell leukemia/lympho?ma-2，Bcl-2）是一種抗凋亡蛋白，通常在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中表達，選擇性Bcl-2抑制劑venetoclax（VEN）通過直接與Bcl-2蛋白結合，釋放出Bim、Bax等輔助細胞凋亡的蛋白，觸發(fā)線粒體外膜滲透性改變以及半胱天冬酶活化而恢復細胞凋亡［1］。Konopleva等［2］的Ⅱ期臨床研究納入32例復發(fā)/難治性AML，給予VEN單藥治療，僅6例患者達到CR/血液學恢復不完全的緩解（CR with incomplete hematologic recovery，CRi），提示VEN單藥應用效果有限。自地西他濱應用于骨髓增生異常綜合征取得顯著療效后，諸多的研究表明地西他濱在AML的治療中安全有效［3］。其作用是當抑癌基因高甲基化時，消耗DNA 甲基轉移酶1（DNA methyltransferase 1，DNMT1）使處于不正常狀態(tài)的高甲基化基因產生低甲基化，為消耗足夠的DNMT1，需采用減低劑量的頻繁給藥［4］。有研究［5］最早啟動VEN 聯(lián)合地西他濱治療復發(fā)/難治性AML的臨床試驗，2017年1月至2020年1月共招募55 例患者，中位隨訪時間16 個月，CR/CRi 達到62%，中位總生存期（median overall survival，mOS）為7.8個月，目前仍在招募中。目前，國內報道［6］1例VEN聯(lián)合去甲基化藥物成功治療非血緣臍血移植后復發(fā)的AML患者，達到分子學CR。本例患者采用地西他濱皮下注射聯(lián)合VEN治療后，患者取得MRD 陰性的緩解，特別是皮下應用地西他濱，減少骨髓抑制的程度，該方案值得進一步探索。