腹腔鏡婦科手術(shù)患者超前注射艾司氯胺酮鎮(zhèn)痛對瑞芬太尼誘發(fā)術(shù)后痛覺過敏的影響▲

付寶軍 姜靜靜 黃玉瓊 林宗航 李 恒

(廣州醫(yī)科大學附屬第六醫(yī)院暨清遠市人民醫(yī)院麻醉科，廣東省清遠市 511518，電子郵箱：fubaojun2004@126.com)

瑞芬太尼為人工合成的強效μ型阿片受體激動劑，因其具有起效快、作用時間短、持續(xù)輸注無蓄積等優(yōu)點而被廣泛應用于臨床麻醉，但是近年臨床研究發(fā)現(xiàn)，瑞芬太尼較其他阿片類藥物更易誘發(fā)痛覺過敏，導致術(shù)后患者對疼痛的敏感性及對鎮(zhèn)痛藥的需求增加，值得關(guān)注的是，術(shù)后痛覺過敏極易使急性疼痛轉(zhuǎn)化為慢性疼痛，其是誘發(fā)術(shù)后惡性心血管事件發(fā)生的主要原因，嚴重影響患者預后[1-2]。因此，在臨床工作中，預防瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏具有重大意義。盡管布托啡諾、右美托咪啶、納洛酮等藥物防治瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏獲得較好的療效，但是藥物自身的副作用限制其在臨床上的推廣[3-5]。研究表明，脊髓N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體介導的中樞敏化在瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏中起著關(guān)鍵作用[6-7]，因此，抑制NMDA受體活性有望成為預防瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏的新靶點。艾司氯胺酮為一種NMDA受體拮抗劑，有研究發(fā)現(xiàn)其鎮(zhèn)痛作用是消旋氯胺酮的2倍，并且具有更少的精神反應，預防性肌注、推注和連續(xù)靜脈注射艾司氯胺酮，即使在艾司氯胺酮效應消失后，也能增強嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，提示該藥可能具有防治瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏的潛能[8]。本研究探討超前靜脈注射艾司氯胺酮對瑞芬太尼誘發(fā)腹腔鏡婦科手術(shù)患者術(shù)后痛覺過敏的影響，為臨床上艾司氯胺酮的應用提供參考。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2020年8～9月在我院擇期行腹腔鏡下婦科手術(shù)的200例患者作為研究對象。納入標準：年齡31～53歲；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級均為Ⅰ或Ⅱ級；均無酗酒、藥物濫用史和精神疾病、嚴重循環(huán)系統(tǒng)疾病史。排除標準：伴血液或神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；伴支氣管哮喘者；嚴重心肝腎肺功能不全者；術(shù)前48 h內(nèi)應用阿片類或其他非甾體類鎮(zhèn)痛藥物者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為舒芬太尼組(F組)、低劑量瑞芬太尼組(L組)、高劑量瑞芬太尼組(H組)、艾司氯胺酮+低劑量瑞芬太尼組(KL組)和艾司氯胺酮+高劑量瑞芬太尼組(KH組)，每組40例。5組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究已獲清遠市人民院醫(yī)學倫理委員會批準，并與患者或家屬簽署知情同意書。

表1 5組患者一般資料的比較

1.2 方法 所有患者進入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測血壓、心電圖、心率、脈搏血氧飽和度，建立靜脈通道。KL組和KH組麻醉誘導前30 min靜脈注射艾司氯胺酮(新晨醫(yī)藥股份有限公司，批號：20170391)0.25 mg/kg，其余組患者靜脈注射等量生理鹽水；5組患者均靜脈注射咪達唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準字 H20143222) 0.05 mg/kg、 丙泊酚(西安力邦制藥有限公司，批號：H20123318) 2 mg/kg、順式阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：20180035)0.2 mg/kg和舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，批號：H20204171)0.3 μg/kg進行麻醉誘導，氣管插管后進行機械通氣(呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg)。麻醉維持：L組和KL組靜脈輸注瑞芬太尼(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準字 H20143314)0.1 μg/(kg·min)、H組和KH組靜脈輸注瑞芬太尼0.3 μg/(kg·min)至手術(shù)結(jié)束，F(xiàn)組術(shù)中間斷靜脈注射舒芬太尼0.1 μg/kg；此外，5組患者均復合吸入2%～3%七氟醚(日本丸石制藥株式會社，批號：H20090714)至開始縫合皮膚，均靜脈輸注順式阿曲庫銨2 μg/(kg·h)至手術(shù)結(jié)束前30 min，術(shù)中維持腦電雙頻指數(shù)在40～60 之間。麻醉期間如發(fā)生心動過緩(心率<45次/min)則靜脈注射阿托品(湖北科倫藥業(yè)有限公司，國藥準字H42021160)0.3～0.5 mg，如發(fā)生低血壓(平均動脈壓<60 mmHg)則靜脈注射去氧腎上腺素(上海科制藥有限公司，國藥準字H31021175)20～100 μg。手術(shù)結(jié)束時若患者自主呼吸潮氣量大于6 mL/kg，則靜脈注射新斯的明(浙江仙琚制藥有限公司，國藥準字H20057097)0.04 mg/kg和阿托品0.01 mg/kg拮抗殘余神經(jīng)肌肉阻滯，待腦電雙頻指數(shù)達到80、患者出現(xiàn)指令反應且自主呼吸頻率超過10次/min時，拔除氣管導管并將患者轉(zhuǎn)移到麻醉恢復室(postanesthesia care unit,PACU)觀察至少1 h；各組患者術(shù)后疼痛數(shù)字評價量表(Numerical Rating Scale,NRS)評分>4分時，以單次靜脈注射舒芬太尼0.04 μg/kg(每次間隔3 min)作為術(shù)后鎮(zhèn)痛輔助措施，直至疼痛NRS評分<3分[3]。

1.3 觀察指標 (1)比較5組患者的睜眼時間(停用麻醉藥至呼之睜眼的時間)、氣管導管拔除時間(停用麻醉藥至拔除氣管導管的時間)及術(shù)中阿托品、去氧腎上腺素使用率；(2)術(shù)后20 min，采用疼痛NRS評價患者靜態(tài)(無運動時)和動態(tài)(在床上做屈伸大腿的動作)疼痛情況，疼痛NRS評分總分為0～10分，無痛為0分，無法忍受劇烈疼痛為10分，評分越高疼痛越劇烈；術(shù)后30 min使用Von Frey 纖維絲(美國北海岸醫(yī)療公司)在手術(shù)切口周圍5 cm區(qū)域和優(yōu)勢前臂內(nèi)側(cè)測量機械痛敏閾值(彎曲所需的最小力克數(shù))及機械痛敏面積[9-10]；(3)記錄5組患者術(shù)后首次使用舒芬太尼時間，及在PACU時(T1)、離開PACU 0～6 h(T2)、7～12 h(T3)、13～18 h(T4)、19～24 h(T5)舒芬太尼的使用情況，以及術(shù)后24 h內(nèi)嗜睡、眩暈、惡心、嘔吐、精神癥狀等不良反應發(fā)生情況；(4)記錄5組患者進入PACU后5 min、10 min、15 min、30 min、60 min的Ramsay鎮(zhèn)靜評分，其中，1分為焦慮、焦躁或不安，或兩者兼而有之，2分為合作、定向和平靜，3分為只對命令有反應，4分為睡著、但對輕微的觸覺刺激或簡單的言語命令反應迅速，5分為睡著、但只有在強烈的身體刺激下才能喚醒，6分為睡著、無法喚醒。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以(x±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Tukey法；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 5組患者睜眼時間、氣管導管拔除時間及術(shù)中阿托品、去氧腎上腺素使用率的比較 5組患者術(shù)中阿托品及去氧腎上腺素的使用率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，而F組患者的睜眼時間和氣管導管拔除時間均長于L組、H組、KL組、KH組(均P<0.05)。見表2。

表2 5組患者睜眼時間、氣管導管拔除時間及術(shù)中阿托品、去氧腎上腺素使用率的比較

2.2 5組患者術(shù)后靜態(tài)和動態(tài)NRS評分、機械痛敏閾值及面積的比較 術(shù)后20 min，5組患者的靜態(tài)和動態(tài)疼痛NRS評分、切口及臂內(nèi)側(cè)的機械痛敏閾值及面積比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；其中，L組、H組的靜態(tài)和動態(tài)疼痛NRS評分均高于F組、KL組、KH組，且H組的靜態(tài)和動態(tài)疼痛NRS評分均高于L組(均P<0.05)；L組、H組的切口區(qū)域及臂內(nèi)側(cè)機械痛敏閾值均低于F組、KL組、KH組，機械痛敏面積均大于F組、KL組、KH組(均P<0.05)。見表3。

表3 5組患者術(shù)后靜態(tài)和動態(tài)疼痛NRS評分、機械痛敏閾值及面積的比較(x±s)

2.3 5組患者術(shù)后舒芬太尼首次使用時間及使用量的比較 5組患者術(shù)后舒芬太尼首次使用時間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其中，L組、H組的術(shù)后舒芬太尼首次使用時間均短于F組、KL組、KH組(均P<0.05)。5組患者在T1～T4時舒芬太尼的使用量比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，而在T5時舒芬太尼的使用量差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在T1～T4時，F(xiàn)組、KL組舒芬太尼的使用量均少于L組、H組、KH組，且L組、KH組舒芬太尼的使用量均少于H組(均P<0.05)。見表4。

表4 5組患者術(shù)后舒芬太尼首次使用時間及使用量的比較(x±s)

2.4 5組患者進入PACU后Ramsay鎮(zhèn)靜評分的比較 進入PACU 5 min時，F(xiàn)組的Ramsay鎮(zhèn)靜評分均高于其余4組(均P<0.05)，而其余4組差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；進入PACU 10 min、15 min、30 min、60 min時，5組患者的Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表5。

表5 5組患者進入PACU后Ramsay鎮(zhèn)靜評分的比較(x±s，分)

2.5 5組患者術(shù)后24 h內(nèi)不良反應發(fā)生率的比較 術(shù)后24 h內(nèi)， 5組患者嗜睡、眩暈、惡心、嘔吐、精神癥狀的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表6。

表6 5組患者術(shù)后24 h內(nèi)不良反應發(fā)生率的比較[n(%)]

3 討 論

瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺過敏給患者的術(shù)后疼痛管理帶來巨大的挑戰(zhàn)，因此，有效地防治瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺過敏具有重大的臨床意義。為了降低手術(shù)創(chuàng)傷對術(shù)后痛敏的影響，本研究選擇創(chuàng)傷相對較小的腹腔鏡婦科手術(shù)患者作為研究對象，并參照文獻[11]及預實驗結(jié)果選擇艾司氯胺酮的用法和劑量，參照文獻[12]除F組術(shù)中間斷靜注舒芬太尼外，其余4組術(shù)中均持續(xù)泵注小劑量[0.1 μg/(kg·min)]或大劑量[0.3 μg/(kg·min)]瑞芬太尼維持鎮(zhèn)痛，由于七氟醚和順式阿曲庫銨并不影響傷害性閾值[13]，術(shù)中選用七氟醚吸入麻醉、靜脈輸注順式阿曲庫銨維持麻醉。本研究結(jié)果顯示，在進入PACU5 min時，F(xiàn)組的Ramsay鎮(zhèn)靜評分均高于其余4組，這可能是由于F組術(shù)中間斷靜注的舒芬太尼本身具有鎮(zhèn)靜作用所致，而其余4組之間Ramsay鎮(zhèn)靜評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示超前靜脈注射艾司氯胺酮對術(shù)中持續(xù)泵注小劑量[0.1 μg/(kg·min)]和大劑量[0.3 μg/(kg·min)]瑞芬太尼患者進入PACU 5 min時的鎮(zhèn)靜作用并無影響；在進入PACU 10 min、15 min、30 min時，5組患者的Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，可以排除鎮(zhèn)靜因素對5組患者術(shù)后20 min疼痛NRS評分和機械痛敏閾值及面積的影響，保證實驗結(jié)果具有可靠性。而F組患者的睜眼時間和氣管導管拔除時間均長于L組、H組、KL組、KH組，提示在氣管插管麻醉中，超前注射艾司氯胺酮或生理鹽水聯(lián)合術(shù)中泵注瑞芬太尼維持鎮(zhèn)痛較只依靠舒芬太尼維持鎮(zhèn)痛更有優(yōu)勢，而L組、H組、KL組、KH組患者的睜眼時間和氣管導管拔除時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示艾司氯胺酮超前鎮(zhèn)痛對術(shù)中泵注瑞芬太尼維持鎮(zhèn)痛的全身麻醉患者的蘇醒質(zhì)量并無影響。5組患者術(shù)中阿托品及去氧腎上腺素的使用率差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，提示艾司氯胺酮和舒芬太尼維持氣管內(nèi)插管全身麻醉患者術(shù)中血流動力學穩(wěn)定的安全性較高。本研究結(jié)果還顯示，L組和H組術(shù)后20 min時的靜態(tài)和動態(tài)疼痛NRS評分均高于F組，提示瑞芬太尼復合麻醉可誘發(fā)患者術(shù)后痛覺過敏；而與L組比較，H組術(shù)后20 min時靜態(tài)和動態(tài)疼痛NRS評分均升高，提示瑞芬太尼復合麻醉誘發(fā)的術(shù)后痛覺過敏程度可能與劑量有關(guān)，這與Santonocito等[13]和Koo等[4]的研究結(jié)果相似。本研究中，KL組、KH組術(shù)后20 min時靜態(tài)和動態(tài)疼痛NRS評分均低于L組、H組(均P<0.05)，提示無論術(shù)中泵注小劑量還是大劑量的瑞芬太尼維持鎮(zhèn)痛，超前靜脈注射艾司氯胺酮均能有效地抑制瑞芬太尼復合麻醉誘發(fā)患者術(shù)后痛覺過敏。

痛覺過敏分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性痛覺過敏通常發(fā)生在手術(shù)切口區(qū)域，是由外周傷害性感受器敏化導致，而繼發(fā)性痛覺過敏主要是由于中樞對疼痛敏感化所導致，通常發(fā)生在遠離手術(shù)切口區(qū)域。本研究評估兩個受試區(qū)(切口區(qū)域和前臂內(nèi)側(cè))機械痛敏閾值及面積的差異，結(jié)果顯示，L組、H組的切口區(qū)域及臂內(nèi)側(cè)機械痛敏閾值均低于F組、KL組、KH組，機械痛敏面積均大于F組、KL組、KH組(均P<0.05)，表明瑞芬太尼持續(xù)輸注可導致手術(shù)切口區(qū)域及臂內(nèi)側(cè)的機械痛敏閾值降低及機械痛敏面積增加，即產(chǎn)生痛覺過敏，而超前靜脈注射艾司氯胺酮可以有效地提高患者術(shù)后切口周圍及臂內(nèi)側(cè)的機械痛敏閾值并減小機械痛敏面積。其原因可能是：持續(xù)輸注瑞芬太尼可激活外周膠質(zhì)細胞，導致炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子α和白細胞介素1β等分泌，從而敏化外周傷害性神經(jīng)元或激活背根節(jié)神經(jīng)元表面NMDA受體，增強神經(jīng)元興奮性，瑞芬太尼還能增強脊髓NMDA受體活性，誘發(fā)中樞疼痛敏化[14-16]；而艾司氯胺酮可能是通過拮抗背根節(jié)NMDA受體，使外周傷害性受體敏化降低或拮抗皮膚NMDA受體，降低傷害性傳入背根節(jié)和向脊髓傳遞，還能阻斷脊髓NMDA受體活性，有效地抑制中樞疼痛敏化[14，16-18]?？傊?，超前靜脈注射艾司氯胺酮能有效地抑制瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏，其作用機制可能與抑制外周和中樞疼痛敏化相關(guān)。

術(shù)后痛覺過敏通常會導致鎮(zhèn)痛藥使用增加及更早需要使用鎮(zhèn)痛藥[19-20]，因此，有效地防治術(shù)后疼痛過敏，可明顯減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的使用量。研究表明，術(shù)中使用高劑量的瑞芬太尼與術(shù)后4 h、24 h的急性疼痛增加和術(shù)后第1天起嗎啡的需求增加有關(guān)[20]。本研究結(jié)果顯示，L組、H組的術(shù)后舒芬太尼首次使用時間均短于F組、KL組、KH組；在T1～T4時，F(xiàn)組、KL組舒芬太尼的使用量均少于L組、H組、KH組，且L組、KH組舒芬太尼的使用量均少于H組(均P<0.05)，表明瑞芬太尼誘導的術(shù)后痛覺過敏可縮短患者術(shù)后首次使用舒芬太尼時間并且增加術(shù)后舒芬太尼用量，而超前靜脈注射艾司氯胺酮可有效地延長瑞芬太尼誘導的術(shù)后痛覺過敏患者首次使用舒芬太尼的時間，同時減少術(shù)后舒芬太尼的使用量。本研究結(jié)果還顯示， 5組患者術(shù)后24 h內(nèi)嗜睡、眩暈、惡心、嘔吐、精神癥狀的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。 精神神經(jīng)癥狀是艾司氯胺酮主要的不良反應之一[20]，但在本研究的觀察時間范圍內(nèi)卻并未發(fā)生，這可能是由于全身麻醉掩蓋了精神神經(jīng)癥狀或者精神神經(jīng)癥狀發(fā)生在本研究觀察時間范圍之外，提示超前注射艾司氯胺酮可以安全用于防治術(shù)中持續(xù)泵注瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺過敏。

本研究存在一定局限性：(1)缺乏對艾司氯胺酮劑量與效應線性關(guān)系以及最低有效劑量的探討； (2)術(shù)后痛覺過敏行為學(靜態(tài)和動態(tài)疼痛NRS評分、機械痛敏閾值及面積)的測量僅選擇1個時間點，缺乏痛覺過敏時程評價。

綜上所述，腹腔鏡下婦科手術(shù)患者麻醉誘導前30 min靜脈注射艾司氯胺酮0.25 mg/kg可有效地抑制瑞芬太尼復合麻醉誘發(fā)術(shù)后痛覺過敏，延長術(shù)后鎮(zhèn)痛藥首次使用時間及減少患者術(shù)后鎮(zhèn)痛藥使用量，安全性較高。