仿制藥一致性評價中的博弈及政策建議*

馬婷婷，傅書勇，邢 花

（沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

2016年2月，《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）中提出，首批需要開展一致性評價的仿制藥有289個品種。據(jù)不完全統(tǒng)計，共涉及17 740個批準(zhǔn)文號/注冊證號，1 817家國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)和42家進口藥品企業(yè)[1]。當(dāng)同品種藥品通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)3家時，藥品集中采購就不再選用未通過一致性評價的品種；且第1家品種通過一致性評價后，3年后不再受理其他藥品生產(chǎn)企業(yè)相同品種一致性評價的申請[2]。以此提高我國仿制藥的質(zhì)量和療效，加速行業(yè)洗牌，鼓勵國內(nèi)制藥企業(yè)（簡稱國內(nèi)藥企）加大研發(fā)力度，通過產(chǎn)品質(zhì)量和價格競爭實現(xiàn)行業(yè)聚集效應(yīng)[3]。通過一致性評價是帶量采購的前提條件，其提高了以公立醫(yī)療市場為主要銷售終端的國內(nèi)藥企的市場門檻。因此，企業(yè)必然會權(quán)衡利弊，分析決策成本和利潤情況，選擇是否進行仿制藥一致性評價[4]。本研究中利用博弈論分析國內(nèi)藥企與政府在仿制藥一致性評價問題上的博弈均衡，并提出促進國內(nèi)藥企參與仿制藥一致性評價的建議?，F(xiàn)報道如下。

1 制藥企業(yè)對待一致性評價的理性決策

1.1 無市場風(fēng)險時藥企決策

假設(shè)國內(nèi)藥企為某種藥品進行一致性評價的投資成本為 C，當(dāng)前這種藥品的每年凈利潤為 π前，通過一致性評價后每年凈利潤為 π后，令 π后＞π前。假設(shè)每年凈利潤不變，該藥品分?jǐn)偟墓潭ǔ杀竞雎圆挥?，市場利率為γ，且不變；那么國?nèi)藥企通過一致性評價后每年利潤為 π后/（1+γ），折算到年初的現(xiàn)值為 π后/（1+γ）n，當(dāng)n→∞時，現(xiàn)值為 π后/γ，只有現(xiàn)值大于期初一致性評價的投資時，該企業(yè)才會選擇一致性評價，即 π后/γ＞C[5]。事實上，當(dāng)前一致性評價投資約為1 000萬元，假設(shè)市場利率為10%，只要通過仿制藥一致性評價的藥品每年能給企業(yè)帶來100萬元以上的凈利潤，企業(yè)就會有動力進行一致性評價。按利率為10%計算，該藥品增加銷售額只要超過1 000萬元即可，估計許多企業(yè)都能實現(xiàn)，但事實上真正實施仿制藥一致性評價的企業(yè)比例并不高[6]。

1.2 市場不確定性制約企業(yè)決策

根據(jù)《總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項的公告（2017年第100號）》規(guī)定，企業(yè)參加國家?guī)Я坎少彽那疤釛l件是通過一致性評價，若假定企業(yè)能確定每年得到100萬元凈利潤，那么這些企業(yè)必然會做出實施仿制藥一致性評價的決策，但在實施過程中存在一定風(fēng)險。主要風(fēng)險有藥品是否能通過一致性評價，藥品是否能獲得100萬元凈利潤。假設(shè)這2種風(fēng)險出現(xiàn)的概率分別為 r1和 r2，則企業(yè)選擇一致性評價的 r1r2π后/γ ＞ C（公式 1），π后＞ γC/r1r2。可見，在其他條件不變，且 r1和 r2值較大，風(fēng)險較小時，藥企越會選擇一致性評價；反之，則會拒絕。

2 制藥企業(yè)與政府的博弈

依據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理局要求，截至2018年底，《國家基本藥物目錄（2012年版）》中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑（289個目錄品種）應(yīng)在2018年底前完成一致性評價。其中，需開展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種應(yīng)在2021年底前完成一致性評價。逾期未完成的，不予再注冊[7]。政府在促使企業(yè)參與仿制藥一致性評價時，還需考慮醫(yī)保支付情況及藥品供應(yīng)問題。根據(jù)《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價有關(guān)事項的公告（2018年第102號）》，在2018年12月31日前未完成仿制藥一致性評價的，“企業(yè)經(jīng)評估認(rèn)為屬于臨床必需、市場短缺品種的，可向所在地省級藥品監(jiān)管部門提出延期評價申請，經(jīng)省級藥品監(jiān)管部門會同衛(wèi)生行政部門組織研究認(rèn)定后，可予適當(dāng)延期。逾期再未完成的，不予再注冊。”因此，會有兩種策略，一是嚴(yán)格執(zhí)行該文件，二是適當(dāng)延期，甚至在省級帶量采購中也允許為過評品種中標(biāo)；國內(nèi)藥企也會有2種策略，一是參與，二是放棄。在政府嚴(yán)格執(zhí)行該文件和企業(yè)參與一致性評價的前提下，企業(yè)凈收益為 r1r2π后/γ-C，如果企業(yè)放棄、政府嚴(yán)格執(zhí)行該文件的條件下，制藥企業(yè)就會損失前的市場收益，設(shè)為-π前/γ。若政府考慮到多數(shù)企業(yè)未能及時參與一致性評價，則會適當(dāng)“延期”，即還會采購未通過一致性評價的仿制藥。此時，參與一致性評價的企業(yè)由于前期投入成本較高，可能不會有太多的市場擴容，要獨自承擔(dān)一致性評價的投資成本（-C），其凈收益為 π前-C，未參與則會得到之前的利潤（π前）。由于仿制藥的進入，會與原研藥產(chǎn)生有效競爭，政府可減少醫(yī)保支出，設(shè)為 C政，若沒有企業(yè)參與，政府還要嚴(yán)格執(zhí)行該文件，可能會讓原研藥壟斷醫(yī)院市場。此時，政府需要支出較高的醫(yī)保支出，高出部分設(shè)為-C原壟，若政府適當(dāng)“延期”，藥企放棄參與時，政府會承擔(dān)潛在的損失，即藥企參與一致性評價時的成本結(jié)余，凈收益為-C政。由此可得到政府與國內(nèi)制藥企業(yè)間的博弈矩陣，詳見圖1。

圖1 政府與國內(nèi)制藥企業(yè)間的博弈矩陣Fig.1 Matrix diagram of policy game between government and domestic pharmaceutical enterprises

可見，若政府先行動，嚴(yán)格執(zhí)行該文件，國內(nèi)藥企選擇參與決策時，r1r2π后/γ-C＞ - π前/γ，即 r1r2π后/γ+π前/γ＞C（公式2）。與公式1相比，公式2更易滿足，即只要政府下定決心，嚴(yán)格執(zhí)行一致性評價政策，制藥企業(yè)則更愿意參與一致性評價。2016年至2018年年初，申請參加一致性評價的企業(yè)較少，此后參與企業(yè)增多，這也驗證了這種推理。

國內(nèi)藥企也可選擇“將軍”策略，即集體默契合謀，選擇放棄參與。此時，政府若嚴(yán)格執(zhí)行該文件，就會承擔(dān)一定的原研藥壟斷成本，如果該成本較高，則政府備受財政壓力，可能會選擇“延期”策略，即當(dāng)-C原壟＜-C政時，政府選擇適當(dāng)“延期”屬占優(yōu)策略。一旦這種傾向被國內(nèi)藥企所獲悉，那么基于利益考慮，必然會選擇放棄策略，此時國內(nèi)藥企和政府間的博弈均衡為放棄和適當(dāng)“延期”[8]。

3 政策建議

3.1 政府嚴(yán)格執(zhí)行政策，推動企業(yè)參與一致性評價

如果政府嚴(yán)格執(zhí)行過評品種實現(xiàn)帶量采購等策略，那么國內(nèi)藥企必然會有較大的積極性參加一致性評價。若參與過評企業(yè)較少（如沒有過評品種）時，政府可通過醫(yī)保談判政策，迫使過期原研藥降價，或鼓勵新藥研發(fā)，通過醫(yī)保談判盡快納入醫(yī)保，實現(xiàn)同類品種替代。這種均衡結(jié)果既鼓勵新藥研發(fā)，又能讓患者用上高質(zhì)量的藥物。此時，政府可能面臨較大的醫(yī)保支出壓力，但從長期來看，理性企業(yè)會選擇過評，與原研藥爭奪市場[9]。同樣，未參與一致性評價的國內(nèi)藥企承擔(dān)的壓力會更大，特別是那些以醫(yī)院市場為主渠道的國內(nèi)藥企，一旦失去這個市場，甚至失去某些批文，則意味著退出行業(yè)。因此，只有政府下定決心，釋放出一定要推進仿制藥一致性評價的信號，才會讓那些觀望的國內(nèi)藥企參與一致性評價[10]。當(dāng)前，我國3次帶量采購中標(biāo)結(jié)果顯示，絕大部分過評仿制藥實現(xiàn)原研替代，過期原研藥逐漸退出公立醫(yī)療市場，國內(nèi)藥企實現(xiàn)市場規(guī)模“從零到1，從1到10”的跨越。從而實現(xiàn)雙贏，即政府節(jié)省醫(yī)保支出，國內(nèi)藥企擴大市場規(guī)模，實現(xiàn)正常利潤。

3.2 政府制定配套政策，降低企業(yè)過評成本

在我國現(xiàn)行的醫(yī)療市場中，由于外資藥企依靠強大的技術(shù)和學(xué)術(shù)營銷資源，其原研藥即使過了專利期，依然會占據(jù)大部分市場，如波立維過專利期后5年，我國市場占有率依然為58.7%，下降了16.8%，而在全球市場中下降了82.9%[11]。帶量采購，“以量換價，保證回款”是一個很好的配套政策，若真正執(zhí)行到底，就能徹底打通仿制藥一致性評價的市場通路，提高通過仿制藥一致性評價后的藥品增加銷量概率（r2）[12]。同時，若能將藥品費用節(jié)省部分歸醫(yī)院甚至醫(yī)師所有，則可激勵醫(yī)師開具價格更低的仿制藥[13]。當(dāng)前，我國政府正在推行疾病診斷相關(guān)分組（DRG）付費試點，目的是激勵醫(yī)師處方帶量采購中標(biāo)品種（前提是過評），提高通過一致性評價藥品的市場銷售額，增加 r2π后。如美國1994年仿制藥使用量僅為12%，而2000年達(dá)44%，2007 年達(dá) 75%[14]。

3.3 政府合理激勵過評企業(yè)

自仿制藥一致性評價政策執(zhí)行以來，我國各地政府制定相應(yīng)政策，鼓勵本地區(qū)企業(yè)積極過評。2019年1月23日，北京市人民政府辦公廳發(fā)布《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的實施意見》（京政辦發(fā)〔2019〕2號），提到“提高仿制藥一致性評價申報審批效率”“對承擔(dān)仿制藥一致性評價臨床試驗的醫(yī)務(wù)人員，在職稱晉升、科研獎勵和績效分配等方面予以支持”等措施，極大地提高了國內(nèi)藥企的過評積極性。經(jīng)過3批帶量采購，中標(biāo)規(guī)則從1家增至8家，解決了過評企業(yè)無法中標(biāo)的問題。由于依靠市場機制形成藥品價格是我國政府帶量采購的基本原則，故其中標(biāo)規(guī)則實行淘汰制。在未來帶量采購中盡早過評和占領(lǐng)市場，同等機會下能優(yōu)先選擇市場。因此，具有戰(zhàn)略眼光的國內(nèi)藥企應(yīng)盡快過評，但也要注意超過8家企業(yè)的品種和市場風(fēng)險較高的問題[15]。

綜上所述，是否能通過仿制藥一致性評價，即 r1只有國內(nèi)藥企自己了解，政府難以獲知，但可以提高過評品種的市場收益，如帶量采購政策中只有過評品種才可參與，且可分享50% ～80%的公立醫(yī)療機構(gòu)市場。前3輪帶量采購政策實施效果非常明顯[16]，未來國家層面還會進行500個品種的帶量采購，地方政府則會進行其他藥品的帶量采購，還會優(yōu)先采用過評品種，促使更多國內(nèi)藥企推進仿制藥的一致性評價工作。