高壓氧輔助治療對(duì)原發(fā)性帕金森病患者非運(yùn)動(dòng)癥狀及氧化應(yīng)激的影響

王羅軍，馮小芳，杜洵昊，黃立宏

帕金森病(parkinson diseases,PD)又名震顫麻痹，是一種進(jìn)展型神經(jīng)退行性疾病，也是一種常見(jiàn)于老年人的神經(jīng)系統(tǒng)變性運(yùn)動(dòng)障礙疾病[1-3]。流行病學(xué)證據(jù)指出，我國(guó)65歲以上人群PD的發(fā)病率為1.7%，PD起病隱匿，病程漫長(zhǎng)[4-5]。隨著癥狀體征逐漸加重，PD患者生活能力逐步下降[6]。研究指出，PD患者發(fā)病后1～4年的致殘率為25%，5～9年的殘疾率高于60%，10年以上PD患者的殘疾率高于80%，所以PD是中老年常見(jiàn)的致殘疾病之一[6]。目前治療PD以藥物為主，但存在許多弊端。高壓氧(HBO)作為一種物理治療方法，被廣泛應(yīng)用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。本研究選取無(wú)嚴(yán)重癡呆的原發(fā)性PD患者進(jìn)行前瞻性試驗(yàn)，分析HBO輔助治療對(duì)原發(fā)性PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀及氧化應(yīng)激的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2019年1月上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的無(wú)嚴(yán)重癡呆的原發(fā)性PD患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組和對(duì)照組，每組40例。治療組男24例，女16例；年齡(67.7±4.3)歲；病程(5.8±1.9)年。對(duì)照組男22例，女18例；年齡(66.9±3.4)歲；病程(5.6±1.4)年。2組基線資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合英國(guó)腦庫(kù)PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)和2016年中國(guó)PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)符合2015年國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)無(wú)HBO治療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重的心腦血管疾病患者；(2)嚴(yán)重的認(rèn)知障礙患者；(3)嚴(yán)重的精神疾病患者；(4)合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能衰竭患者；(5)其他的嚴(yán)重合并癥患者；(6)出現(xiàn)HBO并發(fā)癥，不能接受進(jìn)一步治療患者；(7)治療過(guò)程中發(fā)生其他意外情況，不能堅(jiān)持治療患者。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)藥物治療，即多巴絲肼片250～750 mg口服，每天3次，根據(jù)患者病情確定具體劑量。治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上使用大型醫(yī)用空氣加壓高壓氧艙治療，治療壓力為0.2 mPa，升壓15 min，穩(wěn)壓吸純氧80 min，中間休息2次，每次5 min，減壓20 min。治療時(shí)間共105 min，每天1次，每月治療10次，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)比較2組患者治療前后統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)評(píng)分、帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)定量表(NMSQ)評(píng)分、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分、帕金森病睡眠量表(PDSS)評(píng)分及簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分；UPDRS、NMSQ及HAMD評(píng)分越低越好；PDSS及MMSE評(píng)分越高越好。(2)檢測(cè)2組患者治療前后的氧化應(yīng)激指標(biāo)：血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽—過(guò)氧化物酶(GSH-PX)。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后UPDRS、NMSQ、HAMD、PDSS及MMSE評(píng)分比較 治療前，2組UPDRS、NMSQ、HAMD、PDSS及MMSE評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組UPDRS、NMSQ及HAMD評(píng)分低于治療前，PDSS、MMSE評(píng)分均高于治療前，且治療組變化幅度大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前，2組MDA、SOD及GSH-PX水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組MDA水平均低于治療前，SOD及GSH-PX水平均高于治療前，且治療組變化幅度大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 2組治療前后UPDRS、NMSQ、HAMD、PDSS及MMSE評(píng)分比較分)

表2 2組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

3 討 論

PD作為一種慢性中樞系統(tǒng)變性疾病，致病因素至今仍未明確[7]。研究指出，PD的病理改變集中于中腦黑質(zhì)致密部的多巴胺能(DA)神經(jīng)元處，部分DA神經(jīng)元細(xì)胞死亡和殘存的DA神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性路易小體[8]。DA神經(jīng)元細(xì)胞的缺失導(dǎo)致DA合成下降，引發(fā)PD患者的運(yùn)動(dòng)型癥狀，而DA-乙酰膽堿動(dòng)態(tài)失衡所致的乙酰膽堿含量上升也可能是PD患者運(yùn)動(dòng)型及非運(yùn)動(dòng)型癥狀出現(xiàn)的因素之一[9]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，PD患者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，其腦內(nèi)DA神經(jīng)元的存活量一般不足原先的50%[10]。另外，國(guó)內(nèi)外學(xué)者相繼指出，DA神經(jīng)元的變性缺失也會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙、鈣離子超載和鐵離子堆積，并且伴隨免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)，從而促進(jìn)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，加速PD進(jìn)程[11]。研究指出，PD患者不僅NADH脫氧酶活性降低，氧化應(yīng)激指標(biāo)(MDA、SOD、GSH-PX等)也大幅度上升或下降[12]。

PD患者不僅會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)型癥狀，也會(huì)患有非運(yùn)動(dòng)型癥狀。運(yùn)動(dòng)型癥狀以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)平衡障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩及一側(cè)肢體肌肉僵直等癥狀為主；非運(yùn)動(dòng)型癥狀則分為4個(gè)種類：神經(jīng)精神癥狀、自主神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙及感覺(jué)異常[13]。根據(jù)病理，PD分為4階段：運(yùn)動(dòng)前期1、運(yùn)動(dòng)前期2、運(yùn)動(dòng)前期3和運(yùn)動(dòng)期4。不同于運(yùn)動(dòng)癥狀，非運(yùn)動(dòng)癥狀貫穿PD的任何時(shí)期，如運(yùn)動(dòng)前期PD患者出現(xiàn)嗅覺(jué)減退、抑郁和自主神經(jīng)功能紊亂等[14]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，40%～70%的PD患者有認(rèn)知功能障礙，并且20%左右的患者在PD晚期出現(xiàn)癡呆。研究指出，在PD的早期階段和應(yīng)用DA類藥物治療前，非運(yùn)動(dòng)型癥狀對(duì)PD患者日常生活質(zhì)量的影響遠(yuǎn)大于運(yùn)動(dòng)型癥狀，增加護(hù)理負(fù)擔(dān)的同時(shí)使患者身心同時(shí)產(chǎn)生負(fù)面影響，從而縮短患者的壽命。另外，神經(jīng)精神癥狀促進(jìn)惡化PD患者的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)癥狀，使患者的治療方案復(fù)雜化，從而影響患者的生活質(zhì)量[8]。目前治療PD以藥物為主，但存在許多弊端。(1)HBO治療藥物只能改善PD患者部分運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀，無(wú)法停止甚至延緩病程進(jìn)展。(2)長(zhǎng)期藥物治療產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)，如長(zhǎng)期采取DA替代療法加速DA神經(jīng)元的變性，加重PD患者的運(yùn)動(dòng)性癥狀和包括肢體水腫、尿急、尿頻、失禁在內(nèi)的非運(yùn)動(dòng)型癥狀[15]。雖然有不少應(yīng)用腦立體定向術(shù)或腦內(nèi)移植(絡(luò)氨酸羥化酶基團(tuán)結(jié)合腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因)臨床成功的案例，但臨床廣泛應(yīng)用仍受到諸多條件限制，所以臨床上急需新型的PD治療方案，而可延緩PD進(jìn)程的方案尤為重要[7-9]。HBO作為一種物理治療手段，被廣泛應(yīng)用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。1990年NERETIN等在研究中指出藥物聯(lián)合HBO治療可增強(qiáng)PD的治療效果后，國(guó)內(nèi)外科學(xué)家發(fā)現(xiàn)不斷發(fā)現(xiàn)HBO聯(lián)合藥物、水療、康復(fù)及針灸可減輕患者的PD癥狀(包含運(yùn)動(dòng)型和非運(yùn)動(dòng)型癥狀)，甚至可增強(qiáng)腦立體定向術(shù)的療效，減少并發(fā)癥和PD復(fù)發(fā)[8-10]。

近年來(lái)，不少國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，HBO聯(lián)合其他方法治療可緩解PD患者的癥狀，減少患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，延緩進(jìn)程。孫龍軍[1]采用HBO聯(lián)合藥物的治療方案，改善了PD患者的吞咽功能障礙。錢浩等[4]應(yīng)用HBO聯(lián)合多巴絲肼的治療方案，發(fā)現(xiàn)HBO可協(xié)助改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，并且可減輕患者的睡眠障礙。本研究中也發(fā)現(xiàn)HBO聯(lián)合多巴絲肼可改善PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀。

基于諸多動(dòng)物及臨床研究結(jié)果，存在多種因素致使HBO改善PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀及減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。(1)HBO暴露提高了血液的含氧量，從而提高血樣張力，加快腦血流速度和腦血流量代償性，使血氧彌散速度和范圍增加，最終幫助缺氧的DA神經(jīng)元細(xì)胞功能恢復(fù)[1]。(2)研究報(bào)道稱，相較于不在HBO環(huán)境時(shí)，變性紋狀體黑質(zhì)的葡萄糖代謝率在HBO的環(huán)境下明顯提高，從而證明HBO可能通過(guò)提高葡萄糖代謝率協(xié)助變性腦組織恢復(fù)[11]。(3)HBO可通過(guò)興奮交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，增加腎上腺素及DA的分泌，緩解患者的臨床癥狀[11]。研究證明，HBO可抑制PD患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)的原因是其可通過(guò)提高線粒體ATP酶和抗氧化酶的活性，提高電子傳遞過(guò)程，降低自由基含量，增加細(xì)胞能量供應(yīng)，并且抑制星形細(xì)胞的增生，從而減少炎性反應(yīng)，保護(hù)DA神經(jīng)元，延緩PD進(jìn)程[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，HBO存在通過(guò)促進(jìn)中腦黑質(zhì)Bax基因及抑制Bcl-2基因表達(dá)的方式抑制DA神經(jīng)元細(xì)胞死亡，延緩PD癥狀的可能性[16]。本研究中也發(fā)現(xiàn)HBO聯(lián)合多巴絲肼可減輕PD患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)。

綜上所述，HBO聯(lián)合常規(guī)藥物治療可改善無(wú)嚴(yán)重癡呆的原發(fā)性PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。