吲哚布芬在預(yù)防血栓栓塞性疾病中的研究進(jìn)展

劉延俊，李如意，杜榮品

血栓栓塞是血栓由形成部位脫落，在隨血流移動(dòng)的過(guò)程中部分或全部堵塞某些血管，引起相應(yīng)組織和(或)器官缺血、缺氧、壞死(動(dòng)脈血栓)及瘀血、水腫(靜脈血栓)的病理過(guò)程。血栓形成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，需經(jīng)過(guò)血小板的活化、聚集、黏附等途經(jīng)完成，研究表明，抗血小板藥物可快速抑制上述途徑，抑制血栓的形成[1]，開發(fā)安全有效、價(jià)格低廉的抗血栓藥物已成當(dāng)務(wù)之急,吲哚布芬為一種新型的抗栓藥物，作用機(jī)制復(fù)雜，在預(yù)防血栓栓塞性疾病、預(yù)防移植物堵塞等方面具有一定的療效?，F(xiàn)就吲哚布芬在預(yù)防血栓栓塞性疾病中的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用做一綜述，以期對(duì)血栓栓塞性疾病治療提出更多參考。內(nèi)容如下。

1 吲哚布芬的抗血栓作用機(jī)制

早期研究表明，吲哚布芬具有一定的抗血栓作用，但具體特異性機(jī)制尚未明確[2]，近年來(lái)隨著研究的不斷深入，吲哚布芬的作用機(jī)理也愈加明確，吲哚布芬是血小板環(huán)加氧酶(Cox)活性的可逆抑制劑，抑制血栓素A2(TxA2)的合成[3]，選擇性地抑制二磷酸腺苷、血小板活化因子、膠原和花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集[4]，通過(guò)降低血小板因子3和4(PF3、4)的水平等抑制血小板的黏附[5]。吲哚布芬可改變紅細(xì)胞的變形能力，抑制平滑肌細(xì)胞上的鉀通道，通過(guò)NO途徑實(shí)現(xiàn)擴(kuò)張血管的目的[6]。組織因子(TF)是體內(nèi)血栓形成的主要起始因子[7]，是細(xì)胞因子受體超家族的跨膜糖蛋白，是血漿因子Ⅶa的細(xì)胞受體和輔因子。二元復(fù)合物TF/因子Ⅶa蛋白水解活化因子Ⅸ和Ⅹ并觸發(fā)凝血途徑，最終導(dǎo)致凝血酶和纖維蛋白的產(chǎn)生[8-9]。單核細(xì)胞可合成并表達(dá)TF。吲哚布芬通過(guò)使前列腺素E2(PGE2)表達(dá)水平降低，同時(shí)影響ERK1/2磷酸化，使全血單核細(xì)胞中的TF活性下降，單核細(xì)胞TF活性增加與急性和慢性炎性疾病相關(guān)的血栓性并發(fā)癥有關(guān)[10]，最近的研究表明，吲哚布芬還可通過(guò)抑制纖維蛋白原的凝聚途徑，抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而延長(zhǎng)APTT、PT和TT，吲哚布芬可顯著縮短凝血時(shí)間和出血時(shí)間，效果與華法林相當(dāng)，在兔的血漿抗凝劑實(shí)驗(yàn)中，吲哚布芬可顯著降低體外血漿FⅠ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ和PF3含量，其中降低PF3的效果明顯優(yōu)于華法林鈉，對(duì)抗凝血活性機(jī)制的初步分析表明，吲哚布芬抑制PF3作為固定FⅤ位點(diǎn)的催化活性，并降低FⅤ和FⅧ以減少FⅩ和FⅡ的活化，最終導(dǎo)致纖維蛋白原的活化減少。此外，F(xiàn)Ⅱ活化的減少降低了FⅡa的FⅤ和FⅧ反饋，總之這些過(guò)程導(dǎo)致內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的功能降低[11]。

2 吲哚布芬在預(yù)防腦血管栓塞方面的作用

吲哚布芬的抗血小板作用是短暫的，通過(guò)可逆性地抑制血小板環(huán)加氧酶抑制血小板聚集，發(fā)揮抗血小板作用，在吲哚布芬停止給藥后24 h內(nèi)血小板可恢復(fù)正常的功能。與其他抗血小板治療方案相比，使用吲哚布芬的出血風(fēng)險(xiǎn)較低[12]。意大利心房顫動(dòng)研究室(studio italiano fibrillazione atriale，SIFA)進(jìn)行的試驗(yàn)，將916例新近發(fā)生(≤15 d)缺血性腦血管病的非風(fēng)濕性心房顫動(dòng)患者隨機(jī)分為接受吲哚布芬和華法林兩組，結(jié)果表明,在吲哚布芬組和華法林治療組，2組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率及1年后復(fù)發(fā)性卒中發(fā)生率比較差異無(wú)顯著性，SIFA試驗(yàn)結(jié)果表明吲哚布芬的非腦出血事件發(fā)生率明顯低于華法林治療組，吲哚布芬與華法林均可有效預(yù)防非風(fēng)濕性心房顫動(dòng)患者的腦血栓栓塞事件[3,13]。研究表明,服用吲哚布芬的患者服藥后不良反應(yīng)較輕，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于其他非甾體類消炎藥(NSAIDs)[12]。吲哚布芬在廣泛的血栓形成條件下均有效，如心臟搭橋手術(shù)(CABG)后的移植物閉塞和頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)后再狹窄[14]，心臟病患者的血栓栓塞事件[15]和間歇性跛行[16]等，并且改善間歇性跛行患者的行走能力可能較阿司匹林更有效[3]，據(jù)研究該作用歸因于吲哚布芬通過(guò)Cox抑制中性粒細(xì)胞活化受損實(shí)現(xiàn)[17]。

3 吲哚布芬在預(yù)防移植物堵塞方面的應(yīng)用

研究顯示，吲哚布芬在防止術(shù)后1年大隱靜脈冠狀動(dòng)脈旁路移植物(CABG)閉塞方面與阿司匹林和雙嘧達(dá)莫聯(lián)合用藥同樣有效和安全，在不同國(guó)家通過(guò)對(duì)具有相似特征的患者進(jìn)行的兩個(gè)多中心CABG研究顯示移植物通暢性方面有相似的結(jié)果，可以合理地認(rèn)為兩種治療在預(yù)防移植物阻塞方面同樣有效且吲哚布芬能減少術(shù)后出血量，可被用于術(shù)前預(yù)防[18]。在研究吲哚布芬對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后患者的冠狀動(dòng)脈再狹窄的預(yù)防療效試驗(yàn)中，將入選的患者隨機(jī)分為兩組，一組給予吲哚布芬和氯吡格雷，另一組給予阿司匹林和氯吡格雷，進(jìn)行為期6個(gè)月的觀察，結(jié)果得出，2組患者在預(yù)防冠脈再狹窄療效相當(dāng)，吲哚布芬組患者的不良反應(yīng)較少，具有較好的臨床應(yīng)用安全性[19]，氯吡格雷聯(lián)合吲哚布芬進(jìn)行抗血小板治療可使血小板抑制達(dá)到最佳水平[20]。有研究比較冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)(ACB)后常規(guī)抗血小板聚集治療法(阿司匹林+雙嘧達(dá)莫)與吲哚布芬治療的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林+雙嘧達(dá)莫治療組的栓塞率為28.2%，吲哚布芬治療組的栓塞率為24.3%；術(shù)后1年阿司匹林+雙嘧達(dá)莫治療組的栓塞率為43.7%，吲哚布芬治療組的栓塞率為24.3%；2組的栓塞率無(wú)顯著性差異，但吲哚布芬相較于阿司匹林+雙嘧達(dá)莫組起效時(shí)間短、對(duì)潰瘍患者耐受性好，因此在有些情況下推薦使用吲哚布芬[21]。一些研究表明，在支架植入術(shù)后阿司匹林抵抗的患者中，應(yīng)用吲哚布芬替代阿司匹林抗血小板治療，顯示患者的心臟死亡和心肌梗死率低于阿司匹林[22]。對(duì)于下肢淺靜脈曲張術(shù)后預(yù)防下肢深靜脈血栓形成的治療中，與低分子肝素相比，吲哚布芬可有效預(yù)防下肢深靜脈血栓的形成，不會(huì)增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)，且胃腸道反應(yīng)小[23]。

4 吲哚布芬在心血管疾病患者中的臨床應(yīng)用

動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病的主要原因，積極的抗血小板治療是預(yù)防動(dòng)脈病變進(jìn)一步發(fā)展的基石。已有研究表明，吲哚布芬是抑制動(dòng)脈粥樣硬化患者血小板聚集的有效抑制劑[24]。TF在動(dòng)脈粥樣硬化中也起著至關(guān)重要的作用，動(dòng)脈粥樣硬化代表慢性低水平炎性疾病，已有研究表明，吲哚布芬可使全血單核細(xì)胞中的TF活性下降，表達(dá)減少。這種新的活性，加上藥物的抗小板作用，可為其在動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的治療中的使用增加益處[25]。在吲哚布芬對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病患者血黏度指數(shù)和運(yùn)動(dòng)耐量的影響的試驗(yàn)中，在吲哚布芬治療前和治療1、3、8周后分別記錄患者運(yùn)動(dòng)情況下的心電圖曲線，并對(duì)治療前和每個(gè)運(yùn)動(dòng)后患者的血小板聚集情況、全血和血漿黏度、1 ml全血的濾過(guò)時(shí)間進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吲哚布芬治療1周后已可減小血小板聚集、降低全血和血漿黏度、改善紅細(xì)胞的順應(yīng)性，治療8周后療效增強(qiáng)，此外，8周后還明顯改善是提高了患者的運(yùn)動(dòng)耐量[26]。對(duì)于急性心肌梗死輔助溶栓治療患者，與阿司匹林相比，吲哚布芬輔助溶栓治療、提高尿激酶纖溶效果、降低住院病死率、預(yù)防新出現(xiàn)的缺血事件更有效，是一種潛在的抗血栓藥物[27]。心臟冠脈支架術(shù)后積極的雙重(阿司匹林+氯吡格雷)抗栓治療必不可少，對(duì)阿司匹過(guò)敏的患者，使用氯吡格雷+吲哚布芬與阿司匹林+氯吡格雷相比，前組患者的血小板聚集率較低，同時(shí)2組患者的二磷酸腺苷的最大抑制率無(wú)差異。在吲哚布芬治療的人群中，1周和1個(gè)月時(shí)血清血栓素B2(TXB2)產(chǎn)生非常低且治療耐受性良好[20]。在健康志愿者中，給予阿司匹林和吲哚布芬抗血小板治療比較，得出吲哚布芬(200 mg，每天2次)對(duì)阿司匹林(每天200 mg)造成同樣的血小板聚集抑制效應(yīng)，并且其抗聚集作用比阿司匹林后減慢得更快，可降低患者出血的風(fēng)險(xiǎn)[28]。

5 小結(jié)與展望

血栓栓塞性疾病目前已成為影響人類健康的一大類疾病，積極的抗血小板及抗凝治療已成為治療的基石，目前多項(xiàng)研究表明，吲哚布芬通過(guò)多種機(jī)制有效抑制血小板的形成，在預(yù)防血栓栓塞性疾病方面安全和有效，同時(shí)近年來(lái)的研究還發(fā)現(xiàn)吲哚布芬除具有抗血小板作用外，還具有一定的抗凝活性，作為一種新型的抗凝藥，吲哚布芬與華法林相在非風(fēng)濕性心房顫動(dòng)患者的血栓栓塞事件的二級(jí)預(yù)防中具有相同的療效，且不良反應(yīng)小，使用方便，無(wú)需頻繁檢測(cè)凝血等指標(biāo)，容易被患者接受。但目前的研究數(shù)據(jù)仍較少，仍需要大樣本量，多中心、深層次的研究進(jìn)一步證實(shí)吲哚布芬的有效性及安全性，期待吲哚布芬成為抗栓作用的主流。