阿帕替尼在治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

黃廣優(yōu)

在腫瘤組織的生長過程中，機(jī)體內(nèi)部新生血管網(wǎng)可提供不可或缺的營養(yǎng)支持，而針對形態(tài)巨大的腫瘤大多因組織內(nèi)缺血壞死形成潰瘍型惡性腫瘤組織。針對這些惡性腫瘤組織的臨床治療，需要通過靶向治療對組織血管生成的血液供應(yīng)加以抑制[1]。其中，在我國自主研發(fā)的新型藥物中，甲磺酸阿帕替尼片就是一種小分子血管生成抑制劑，是一種新型的腫瘤治療口服藥物，屬血管內(nèi)皮生長因子類型，以靶向抑制腫瘤組織的血管生成，降低密度，切斷營養(yǎng)物質(zhì)傳輸，發(fā)揮治療作用[2]。在應(yīng)用該藥物的實(shí)踐中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)針對三期胃癌患者受益明顯，不良反應(yīng)極少，于是在5年前批準(zhǔn)該藥物作為胃癌與胃食管結(jié)合部腺癌的治療藥物[3]。至今為止，盡管阿帕替尼尚未在肝癌、結(jié)直腸癌患者的治療中有明確的效果結(jié)論，但在不斷實(shí)踐中將取得一定的效果[4]。本文主要從惡性腫瘤血管新生機(jī)制、抗腫瘤機(jī)制與藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行探討，通過參考借鑒相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)歸納阿帕替尼在消化系統(tǒng)惡性腫瘤疾病治療過程的應(yīng)用效果，以供臨床參考。

1 惡性腫瘤血管新生機(jī)制研究

人體腫瘤細(xì)胞發(fā)展與新生血管供應(yīng)氧和營養(yǎng)物質(zhì)有密切關(guān)系，目前已知的大多惡性腫瘤細(xì)胞生長轉(zhuǎn)移均與之相關(guān)，其中，受體VEGFR、VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，這個(gè)結(jié)果無疑為當(dāng)前應(yīng)用靶向治療惡性腫瘤疾病提出新的思路[5]。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子A、E、胎盤生長因子等均在腫瘤組織新生血管中發(fā)揮顯著作用，關(guān)系密切，也有研究實(shí)踐證實(shí)，VEGF信號通路能對腫瘤組織血管的生成有很好的調(diào)控作用，兩者進(jìn)行結(jié)合時(shí)，受體細(xì)胞中酪氨酸激酶將自磷酸化，影響后續(xù)傳導(dǎo)通路的活力[6]。而原來并未失活的傳導(dǎo)通路，如MEK通路又直接關(guān)系內(nèi)皮細(xì)胞增殖和細(xì)胞遷移。由此可見，從起始位通過靶向?qū)δ[瘤組織新生血管形成進(jìn)行阻斷，是一項(xiàng)治療臨床惡性腫瘤的新研究思路。

2 抗腫瘤機(jī)制與藥代動(dòng)力學(xué)研究

我國自主研制的新型靶向藥物甲磺酸阿帕替尼片是小分子酪氨酸激酶抑制劑的一種，有高度選擇性，選擇VEGFR-2三磷酸腺苷位點(diǎn)，確保其自磷酸化現(xiàn)象失效，達(dá)到阻斷下游信號傳導(dǎo)的作用，從而抑制腫瘤形成，降低氧供應(yīng)和其他的營養(yǎng)支持[7]。研究表明，阿帕替尼有明顯降低VEGFR-2活性作用，針對c-sre磷酸化抑制效果好，此外還能抑制人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移，預(yù)防微管形成[8]。在進(jìn)行的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，針對胃癌、結(jié)腸癌患者應(yīng)用阿帕替尼結(jié)合多西他賽、多西紫杉醇、奧沙利鉑等，均比單一使用一種藥物的效果更好，且不良反應(yīng)屬可控程度。還有研究顯示，聯(lián)合應(yīng)用常規(guī)藥物與阿帕替尼時(shí)，還能抑制ATP與蛋白B亞家族成員1、ATP結(jié)合盒蛋白B亞家族成員2外排活力，患者應(yīng)用的耐藥性得以延緩，最大程度發(fā)揮藥效。這些結(jié)論均顯示阿帕替尼的有效性與安全性較高[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿帕替尼后通過代謝形式生成產(chǎn)物，如阿帕替尼-25-N-氧化物等，其穩(wěn)態(tài)濃度與母藥相比存在明顯的差異性，比如阿帕替尼750 mg口服后4 d，患者體內(nèi)超過75%的藥物將得以排出，其中糞便排出占比接近70%，尿液排出占比約為7%，表明藥物服用后基本能完全代謝[10]。但也有研究結(jié)果顯示，若需服用超過6 d，自6 d起阿帕替尼及其產(chǎn)物的代謝量不再升高，表明盡管阿帕替尼有抑制機(jī)體代謝酶的效果，但無藥物蓄積，而產(chǎn)生的藥代動(dòng)力學(xué)過程不相同，特別是針對胃癌患者利用率非常低，這要求針對具體的消化系統(tǒng)惡性腫瘤疾病患者要專業(yè)調(diào)整用藥劑量[11]。

3 阿帕替尼在治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的實(shí)踐應(yīng)用

3.1 食管癌 有研究選入62例治療無效的晚期食管癌患者，提供阿帕替尼500 mg口服治療，每天1次，治療過程中若患者發(fā)生較明顯的不良反應(yīng)則將劑量調(diào)整為250 mg每天1次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無完全緩解的現(xiàn)象，但部分緩解15例和病情穩(wěn)定31例，病情仍處于進(jìn)展期16例，有效率較高。但數(shù)據(jù)中有3/4級毒性反應(yīng)的概率接近60%，而這些患者中位生存期延長時(shí)間超過4個(gè)月。結(jié)果顯示，針對晚期食管癌患者應(yīng)用阿帕替尼臨床效果較好，但要預(yù)防臨床多見的高血壓和手足綜合征、蛋白尿等不良反應(yīng)[12]。

3.2 胃癌、胃食管結(jié)合部腺癌 最早對阿帕替尼進(jìn)行臨床應(yīng)用的研究中應(yīng)用對象正是胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌患者，如今該研究已取得了階段性的成果。臨床實(shí)踐結(jié)果顯示，針對一期疾病患者臨床應(yīng)用阿帕替尼的最大耐受量可控制在每天850 mg，有專家學(xué)者提倡為減少不良反應(yīng)，最佳劑量擬定為每天750 mg[13]。針對二期的患者，有研究對144例研究對象進(jìn)行分組，分別為安慰劑治療的A組、850 mg每天1次劑量阿帕替尼治療的B組及425 mg每次2次劑量阿帕替尼治療的C組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3組患者中位生存期最長的為B組，接近5個(gè)月，且存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，同樣證實(shí)了口服安慰劑的患者臨床療效較差，阿帕替尼有較好的效果[15]。因此總結(jié)阿帕替尼針對晚期胃癌患者有效性較高，出現(xiàn)的不良反應(yīng)均可控。有學(xué)者針對三期胃癌和胃食管交界腺癌患者同樣分為安慰劑組和阿帕替尼組進(jìn)行治療對比，結(jié)果顯示2組患者的中位生存期分別是4.7個(gè)月和6.5個(gè)月，進(jìn)一步證實(shí)療效。而對四期胃癌且存在化療藥物耐受性的患者，目前還有多項(xiàng)研究在統(tǒng)計(jì)過程中[16]。

3.3 結(jié)直腸癌 有學(xué)者對78例晚期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行研究，其中38例患者以500 mg每天1次的劑量口服阿帕替尼治療，40例患者則以中藥治療，結(jié)果顯示中位生存期分別為5.3個(gè)月和4.2個(gè)月，表明應(yīng)用阿帕替尼治療能延長晚期結(jié)直腸癌患者的進(jìn)展期和生存時(shí)間，針對不良反應(yīng)也更耐受[17]。再如針對難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，有學(xué)者將30例患者作為研究對象，包括PR期5例、SD期13例及PD期12例，而患者應(yīng)用阿帕替尼治療后生存期平均達(dá)到8.1個(gè)月，顯示在難治性結(jié)直腸癌的治療中阿帕替尼也有很好的效果[18]。

3.4 肝癌 肝癌是我國非常常見的一種消化系統(tǒng)惡性腫瘤疾病，對其應(yīng)用有效的藥物引起諸多學(xué)者的討論和研究。有學(xué)者對60例晚期肝癌患者進(jìn)行研究，隨機(jī)分組為30例應(yīng)用850 mg每天1次阿帕替尼口服治療的觀察組和30例應(yīng)用安慰劑治療的對照組，發(fā)現(xiàn)治療3個(gè)月后2組患者ORR為36.7%與16.7%，差異存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在長達(dá)1年的隨訪工作中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿帕替尼治療的患者生存期幾乎是安慰劑治療患者生存期的3倍，2組不良反應(yīng)比較無顯著差異[19]。

4 阿帕替尼常見的不良反應(yīng)與處理方法

針對臨床消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者應(yīng)用阿帕替尼治療，常見的不良反應(yīng)如蛋白尿、高血壓及手足綜合征等，另外還有乏力、惡心嘔吐、腹瀉、皮疹、肝臟受損、疼痛、食欲下降及感染等，但這些不良反應(yīng)不常見。服用阿帕替尼治療最常見的不良反應(yīng)是高血壓，因此患者在應(yīng)用前需明確基線血壓情況，用藥時(shí)將血壓控制在140/90 mmHg以內(nèi)，并做到定期動(dòng)態(tài)監(jiān)測患者血壓，使其長期維持在穩(wěn)定范圍。針對出現(xiàn)蛋白尿的患者可結(jié)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或拮抗劑進(jìn)行處理，切忌應(yīng)用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，應(yīng)用過程中結(jié)合患者個(gè)體實(shí)際情況制定個(gè)體化的治療方案，針對血壓正常的患者，則盡可能不要用到預(yù)防性的降壓藥物輔助治療。如果患者在用藥時(shí)出現(xiàn)有3/4級高血壓的情況，則要在專家的指導(dǎo)下對阿帕替尼應(yīng)用的劑量進(jìn)行調(diào)整，并監(jiān)測確?；颊哐獕夯謴?fù)到正常值。如果無法達(dá)到目標(biāo)，則建議停藥處理。針對有高血壓危象的患者則采取永久停藥的措施?；颊哂盟庍^程中還應(yīng)定期檢查尿常規(guī)，監(jiān)測其血壓、蛋白尿和腎功能情況，腎功能不全的患者則要慎用該藥物。一旦患者出現(xiàn)腎功能損害，應(yīng)停藥處理。手足綜合征患者大多出現(xiàn)在用藥2～3周內(nèi)，初期不建議停藥，但要做好護(hù)理措施，確?；颊呔植壳鍧?，預(yù)防機(jī)械性損傷和感染，同時(shí)提供尿素軟膏和維生素B等，在無效的情況下才建議停藥處理。

綜上所述，阿帕替尼是我國自主研發(fā)的一種有效的小分子靶向藥物，應(yīng)用至今，已有很多實(shí)驗(yàn)結(jié)果均證實(shí)該藥物的有效性，尤其在消化系統(tǒng)腫瘤患者中效果較好，具有很好的發(fā)展前景，有助于延長患者的生存期，產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少且可控。