內(nèi)源性鼻疽諾卡菌眼內(nèi)炎一例

左程友 陳燕 江國(guó)華 董諾

作者單位：廈門大學(xué)附屬?gòu)B門眼科中心 361000

患者，男，67歲。因“左眼突然眼痛、視力下降伴同側(cè)頭痛10 d”于2019年12月30日在廈門大學(xué)附屬?gòu)B門眼科中心就診?；颊?個(gè)月余前四肢及軀干無明顯誘因出現(xiàn)斑塊狀皮下淤血（見圖1），就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為“過敏性皮炎”，自訴涂抹“藏藥”治療2個(gè)月后緩解（用藥情況不詳）。近期患者體質(zhì)量減輕約10 kg，常感乏力、頭暈，病因不明。既往有高血壓病、糖尿病以及腎病病史數(shù)年，藥物控制基本穩(wěn)定。有青霉素、磺胺類藥物過敏史。無眼部外傷史及手術(shù)史。眼部檢查：矯正視力為右眼1.0，左眼手動(dòng)/眼前10 cm。眼壓：右眼14.4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），左眼14.8 mmHg。左眼混合性充血，睫狀壓痛明顯，角膜輕度水腫，少許色素性角膜后沉積物；前房深度正常，房水輕度渾濁，Tydnall（+）；瞳孔欠圓，直徑約3.5 mm，部分后粘連。瞳孔區(qū)晶狀體前囊見少許色素沉著，晶狀體灰白色混濁，眼后節(jié)紅光反射未見（見圖2）。全身檢查：一般生命體征平穩(wěn)，呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等未見明顯異常。入院查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.27×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.86×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值8.11×109/L，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值1.44×109/L，單核細(xì)胞絕對(duì)值0.66×109/L，血紅蛋白99 g/L，紅細(xì)胞壓積31.49%，血小板計(jì)數(shù)352×109/L，C反應(yīng)蛋白37.2 mg/L；肝功能示：白蛋白33.5 g/L，球蛋白43.0 g/L，白球比例0.78；腎功能示：肌酐195 μmol/L。眼部B超提示左眼玻璃體混濁，脈絡(luò)膜脫離，視網(wǎng)膜可疑脫離（見圖3）。顱腦CT掃描檢查提示缺血性腦白質(zhì)病、腦萎縮、右側(cè)下鼻甲肥厚，雙側(cè)篩竇炎癥。胸部CT掃描提示雙肺上葉小葉中心型肺氣腫、右肺下葉后基底段間質(zhì)性肺炎；腹部CT掃描顯示左腎盂，右輸尿管上段結(jié)石合并右輸尿管上段擴(kuò)張，管壁增厚，雙腎周滲出影。診斷為：①左眼玻璃體混濁；②左眼視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜脫離；③左眼年齡相關(guān)性、并發(fā)性白內(nèi)障；④高血壓?。虎萏悄虿?；⑥腎病；⑦貧血；⑧低蛋白血癥；⑨泌尿系結(jié)石。于2019年12月30日行左眼前房沖洗、白內(nèi)障超聲乳化吸除聯(lián)合玻璃體切割、硅油填充手術(shù)治療，術(shù)中取前房液及玻璃體腔液送檢。手術(shù)過程：術(shù)中切除混濁的玻璃體后見視網(wǎng)膜下有2個(gè)黃白色膿腫，占玻璃體腔約2/3范圍，整個(gè)視網(wǎng)膜水腫色灰，血管充血擴(kuò)張，膿腫呈波動(dòng)狀，于后極部相貼，遮擋視乳頭。重水注入下膿腫內(nèi)膿液可向周邊移動(dòng)，見視乳頭充血、水腫（見圖4），繼續(xù)重水注入復(fù)位脫離的視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜，于上方近鋸齒緣處切開膿腫，排出黃白色膿液，部分送檢。灌注液500 ml加入100 mg萬古霉素，用玻璃體切割頭盡可能地將膿液吸除，常規(guī)氣液交換，硅油填充，術(shù)后球周注射萬古霉素5 mg聯(lián)合妥布霉素10 mg。術(shù)畢見角膜輕度水腫，前房少量殘余氣泡（見圖5）。結(jié)合術(shù)中眼底情況，高度懷疑內(nèi)源性眼內(nèi)炎，行血液培養(yǎng)。術(shù)后處理：靜脈滴注左氧氟沙星注射液0.2 g/d，頭孢曲松鈉 2 g/d，分2次；莫西沙星滴眼液點(diǎn)眼1次/h，氟康唑滴眼液點(diǎn)眼1次/2 h，并進(jìn)行抗炎、麻痹睫狀肌等處理。術(shù)后第2天，患者術(shù)眼未感明顯不適，左眼視力手動(dòng)/眼前10 cm，眼壓23.2 mmHg。角膜輕度水腫，前房深，房水混濁（+）；瞳孔圓，直徑約3.5 mm，下方虹膜周切口可見，玻璃體腔硅油清亮，眼底紅光反射未見，隱約可見視神經(jīng)乳頭充血，邊緣不清，視網(wǎng)膜水腫，色灰黃，血管窺不清。繼續(xù)全身及局部用藥。術(shù)后第3天，患者訴術(shù)眼脹痛，眼壓31 mmHg。眼部檢查見角膜水腫加重，房水渾濁（++），瞳孔藥物性散大約4.5 mm，瞳孔區(qū)可見膿性分泌物覆蓋（見圖6）。復(fù)查B超示左眼玻璃體腔內(nèi)硅油尚清，脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜脫離明顯改善（見圖7）。予以布林佐胺滴眼液、酒石酸溴莫尼定滴眼液2次/d降眼壓治療。術(shù)后第4天，患者術(shù)眼角膜水腫無改善，瞳孔區(qū)滲出物增厚，眼壓持續(xù)升高，達(dá)41 mmHg。2020年1月3日行前房沖洗，瞳孔區(qū)、下方虹膜周切處滲出膿苔清除，玻璃體腔注入萬古霉素1 mg/0.1 ml。繼續(xù)靜脈滴注左氧氟沙星0.2 g/d，頭孢曲松鈉2 g/d，分2次，氟康唑滴眼液點(diǎn)眼2次/d，莫西沙星滴眼液點(diǎn)眼1次/h。2020年1月4日眼內(nèi)液基因檢測(cè)報(bào)告提示鼻疽諾卡菌感染。本院標(biāo)本涂片革蘭染色、細(xì)菌培養(yǎng)及血培養(yǎng)均陰性。2020年1月5日起改用阿米卡星注射液靜脈滴注0.2 g/d，左氧氟沙星滴眼液1次/2 h，阿米卡星滴眼液1次/h點(diǎn)眼。但炎癥反應(yīng)控制欠佳，左眼疼痛難以忍受，持續(xù)性高眼壓，約40 mmHg，降眼壓藥物控制欠佳，視力：光感/2 m。2020年1月9日再次行左眼前房沖洗，并取出混濁硅油，術(shù)中使用10 mg/L阿米卡星灌注液灌洗[1]，眼底結(jié)構(gòu)窺不清，僅上方可見部分灰色視網(wǎng)膜。反復(fù)沖洗后，常規(guī)氣液交換、填充硅油。術(shù)后第1天，左眼眼壓33.4 mmHg，混合性充血，角膜明顯水腫，玻璃體腔硅油清亮，眼底無紅光反射。繼續(xù)行抗炎、抗感染、降眼壓等處理。術(shù)后第2天，瞳孔區(qū)再次出現(xiàn)黃白色膿性滲出，且逐漸加重，眼壓持續(xù)升高，予以前房穿刺放液降眼壓處理，每天2次。患者眼痛、頭痛難忍，視力：光感不確，拒絕繼續(xù)治療，強(qiáng)烈要求摘除眼球。于2020年1月17日行左眼球摘除術(shù)，術(shù)中未發(fā)現(xiàn)球外感染灶，術(shù)后疼痛緩解。將摘除眼球做細(xì)菌培養(yǎng)與病理檢查，細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陰性，病理檢查顯示視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜組織等炎性改變（見圖8）。眼球摘除術(shù)后1個(gè)月復(fù)查，患者無眼痛、頭痛，結(jié)膜無充血、水腫。術(shù)后2個(gè)月施行義眼植入術(shù)。

圖1.內(nèi)源性鼻疽諾卡菌眼內(nèi)炎眼部癥狀出現(xiàn)前3個(gè)月手臂皮膚照片皮膚上散在瘀斑Figure 1.Photo of an arm,3 months before endogenous noc ardiafarcinicaendophthalmitis ocular symptoms emerged.Ecchymos is on the skin.

圖2.左眼內(nèi)源性鼻疽諾卡菌眼內(nèi)炎眼前節(jié)照片混合性充血，角膜輕度水腫，少許色素性角膜后沉積物，前房深度正常，房水輕度渾濁，瞳孔欠圓，直徑約3.5 mm，部分后粘連，瞳孔區(qū)前囊可見少許色素沉著，晶狀體灰白色混濁，眼后節(jié)未見紅光反射Figure 2.Photo of the anterior segment of the left eye with endogenous nocardiafarc inicaendophthalmitis.Mixed hyperemia,mild corneal edema,slightly pigmented keratic precipitate (KP).Anterior chamber depth is normal with slight turbidity of the aqueous humor.The pupil is not round,about 3.5 mm in diameter,posterior synechia of the iris,slight pigmentation is observed in the anterior capsule of the lens.The red-light reflection is on the vitreous so the fundus is invisible.

圖3.左眼內(nèi)源性鼻疽諾卡菌眼內(nèi)炎的B超檢查左眼玻璃體混濁，脈絡(luò)膜脫離，視網(wǎng)膜可疑脫離Figure 3.B-scan ultrasonography of the left eye with endogenous noc ardiafarcinicaendophthalmitis.The scan suggests left vitreous opacity,choroidal detachment and suspected retinal detachment.

圖4.左眼內(nèi)源性鼻疽諾卡菌眼內(nèi)炎玻璃體切割術(shù)中眼后節(jié)照片術(shù)中顯微鏡下見視網(wǎng)膜下2個(gè)黃白色膿腫（紅色箭頭所示），占據(jù)玻璃體腔內(nèi)約2/3，隨著手術(shù)的進(jìn)行，逐漸暴露出視乳頭（黑色箭頭所示）Figure 4.Photo of the posterior segment of the left eye during vitrectomy for endogenous nocardiafarcinicaendophthalmitis.During the operation,two yellow-white abscesses (indicated by the red arrow) are observed,occupying about two-thirds of the vitreous cavity.As the operation proceeded,the optic papilla gradually became visible (indicated by the black arrow).

圖5.左眼內(nèi)源性鼻疽諾卡菌眼內(nèi)炎玻璃體視網(wǎng)膜術(shù)后眼前節(jié)照片角膜輕度水腫，前房見殘余氣泡Figure 5.Photo of the anterior segment of the left eye after vitreoretinal surgery for endogenous nocardiafarcinicaendophthalmitis.Mild corneal edema with residual air bubble in the anterior chamber.

圖6.左眼內(nèi)源性鼻疽諾卡菌眼內(nèi)炎玻璃體視網(wǎng)膜術(shù)后3 d眼前節(jié)照片混合性充血，角膜明顯水腫，房水渾濁（++），瞳孔散大約4.5 mm，瞳孔區(qū)隱約可見膿性分泌物覆蓋Figure 6.Photo of the anterior segment of the left eye,3 days after vitreoretinal surgery for endogenous nocardiafarcinicaendophthalmitis.Mixed hyperemia,obvious corneal edema,turbid aqueous humor (++).The pupil is about 4.5 mm in diameter,with purulent secretion covering the pupil area.

圖7.左眼內(nèi)源性鼻疽諾卡菌眼內(nèi)炎玻璃體視網(wǎng)膜術(shù)后3 d B超檢查玻璃體腔內(nèi)硅油尚清，脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜脫離明顯改善Figure 7.B-scan ultrasonography of the left eye,3 days after vitreoretinal surgery for endogenous nocardiafarcinicaendophthalmitis.The silicone oil is clear in the vitreous cavity，choroidal and retinal detachment have significantly improved.

討論：

對(duì)于免疫功能缺陷或低下患者，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、長(zhǎng)期激素應(yīng)用等，容易發(fā)生內(nèi)源性脈絡(luò)膜膿腫、眼內(nèi)炎。該患者患高血壓病、糖尿病病史多年，且合并腎病、貧血、低蛋白血癥等基礎(chǔ)性疾病，機(jī)體免疫力低下。發(fā)病前患者曾有明確皮膚病病史，在皮膚病癥狀消退一段時(shí)間后即出現(xiàn)眼部癥狀。根據(jù)混合性充血、角膜水腫、前房滲出物、玻璃體混濁以及B超檢查結(jié)果，結(jié)合玻璃體切除術(shù)中所見濃稠的黃白色玻璃體混濁，巨大脈絡(luò)膜隆起病變，視網(wǎng)膜毒性反應(yīng)，初步確認(rèn)為內(nèi)源性眼內(nèi)炎、脈絡(luò)膜膿腫。

圖8.左眼內(nèi)源性鼻疽諾卡菌眼內(nèi)炎眼球病理標(biāo)本及HE染色圖片鞏膜灰白，視網(wǎng)膜表面粗糙，棕褐色，鏡下所見視網(wǎng)膜剝脫、結(jié)構(gòu)破壞，表面見大量炎性滲出物及壞死組織，潰瘍形成，炎癥累及大部分眼球壁、鞏膜及周圍軟組織內(nèi)少量慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維組織增生。病理診斷：慢性化膿性炎、潰瘍形成，炎癥累及視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、睫狀體、虹膜及視神經(jīng)；游離片狀組織部分區(qū)域見少量絲狀物Figure 8.Photos of a pathologic specimen of the left eye and HE staining of endogenous nocardiafarcinicaendophthalmitis.The sclera is gray.The surface of the retina is brown and rough.Microscopic observation shows that the retina has peeled off and the structure is damaged.There is a large amount of inflammatory exudate and necrotic tissue on the surface.Ulcer formation,inflammation involving most of the eyeball.A small amount of chronic inflammatory cell infiltrates into the sclera and surrounding soft tissues,fibrous tissue proliferation.Pathological diagnosis:Chronic suppurative inflammation,ulcer formation,inflammation involving the retina,choroid,ciliary body,iris,and optic nerve.A few filaments are seen in parts of the free sheet tissue.

諾卡菌感染多見于免疫功能低下、免疫缺陷或長(zhǎng)期服用皮質(zhì)類激素、免疫抑制劑的患者，免疫功能正常者亦有感染的風(fēng)險(xiǎn)[2]。目前已發(fā)現(xiàn)星型諾卡菌、巴西諾卡菌、豚鼠諾卡菌與鼻疽諾卡菌這4種會(huì)對(duì)人體致病的諾卡菌，其中鼻疽諾卡病菌最少見，可引起皮膚，皮下組織，肺部急、慢性化膿性疾病，也可經(jīng)血行播散途徑侵入腦部或其他組織而引起相應(yīng)病變。諾卡菌包膜內(nèi)含有結(jié)核菌硬脂酸，可促進(jìn)化膿性炎癥向膿腫發(fā)展，同時(shí)其絲狀分支結(jié)構(gòu)、網(wǎng)狀生長(zhǎng)特性亦是膿腫形成的重要原因[3-5]。據(jù)報(bào)道，諾卡菌是內(nèi)源性脈絡(luò)膜膿腫最常見的致病菌[4]，但鼻疽諾卡病菌所致脈絡(luò)膜膿腫、化膿性眼內(nèi)炎目前國(guó)內(nèi)尚未見報(bào)道，病程早期診斷困難，應(yīng)與內(nèi)源性真菌性眼內(nèi)炎相鑒別，常見的真菌如曲霉菌、念珠菌為條件致病菌，在機(jī)體免疫力功能異常，長(zhǎng)期使用激素、抗生素等情況下由感染灶通過血液循環(huán)散播全身，真菌進(jìn)入血液后形成菌血癥，常有發(fā)熱等癥狀，病程進(jìn)展緩慢，數(shù)日后出現(xiàn)眼部或其他組織感染癥狀。眼部感染早期以視力下降、眼前黑影飄動(dòng)等癥狀為主，多有前葡萄膜炎癥狀，眼痛不明顯，視網(wǎng)膜或視網(wǎng)膜下方可出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)黃白色浸潤(rùn)病灶，累及玻璃體時(shí)可出現(xiàn)玻璃體灰白色、絮狀渾濁。癥狀無明顯特異性[6]，所以在無法排除真菌感染之前，應(yīng)給予抗真菌治療?；撔匝蹆?nèi)炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為細(xì)菌培養(yǎng)，但鼻疽諾卡菌分離、鑒定難度大，臨床上容易造成漏診或誤診。該患者前房液、玻璃體標(biāo)本、脈絡(luò)膜膿性液體涂片、細(xì)菌培養(yǎng)等均陰性，未找到明確的病原學(xué)依據(jù)，但術(shù)后第5天眼內(nèi)液基因檢測(cè)結(jié)果提示鼻疽諾卡菌，才明確該患者為鼻疽諾卡病菌感染所致脈絡(luò)膜膿腫。

近年來，基因檢測(cè)作為一種新興的檢測(cè)手段在臨床上應(yīng)用越來越廣泛，在細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告之前，眼內(nèi)液核酸檢測(cè)可為疾病的病原學(xué)診斷提供可靠的依據(jù)?；颊呷朐撼跗谝蛭疵鞔_致病菌，經(jīng)驗(yàn)性地針對(duì)重癥細(xì)菌或真菌感染性眼內(nèi)炎治療，給予廣譜抗生素聯(lián)合抗真菌藥物治療，主要為萬古霉素和頭孢曲松鈉，但治療效果欠佳。待明確鼻疽諾卡菌感染后查找國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)[7-9]，鼻疽諾卡菌對(duì)阿米卡星、利奈唑胺、左氧氟沙星、莫西沙星、復(fù)方新諾明等抗生素敏感，因?yàn)榛颊叽嬖诨前奉愃幬镞^敏史，故治療時(shí)選取左氧氟沙星、阿米卡星局部及全身治療。鼻疽諾卡菌眼部感染極為少見，臨床上缺少相關(guān)的治療經(jīng)驗(yàn)，毒力較其他諾卡菌更強(qiáng)[10]，治療病程長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月到半年以上[3，11-13]。由于患者眼內(nèi)液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性，治療上缺少明確的藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果作為指導(dǎo)，排除患者過敏性藥物，選取了阿米卡星、莫西沙星等局部及全身治療，但藥物具體療效尚不明確，無法適時(shí)控制感染及炎癥反應(yīng)，最終因患者眼壓持續(xù)升高，難以控制，結(jié)束治療。

回顧整個(gè)病程，患者玻璃體切除術(shù)中即發(fā)現(xiàn)其眼內(nèi)感染嚴(yán)重，脈絡(luò)膜膿腫較大，術(shù)后玻璃體腔內(nèi)填充硅油，復(fù)位脫離的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜，盡可能地保眼球，但硅油的存在一定程度上阻礙了玻璃體腔內(nèi)藥物的擴(kuò)散，影響了后續(xù)治療；其次，眼內(nèi)液培養(yǎng)陽(yáng)性率低，異地檢測(cè)耗時(shí)久，致病菌極其少見，缺乏明確的用藥指導(dǎo)；患者多次手術(shù)后眼內(nèi)感染及炎癥反應(yīng)仍難以控制，眼壓升高，疼痛難忍，患者對(duì)后續(xù)治療失去信心，最終結(jié)束病程。雖然本病例最終治療失敗，但其治療過程中的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)值得我們認(rèn)真思考總結(jié)，希望能夠引起臨床醫(yī)生對(duì)鼻疽諾卡菌眼內(nèi)感染的重視。

目前鼻疽諾卡菌感染所引起的眼內(nèi)炎、脈絡(luò)膜膿腫等相關(guān)的報(bào)道呈逐年上升趨勢(shì)，因此，當(dāng)免疫缺陷、免疫力低下尤其是長(zhǎng)期服用皮質(zhì)類激素、免疫抑制劑的患者出現(xiàn)眼內(nèi)炎、脈絡(luò)膜膿腫的癥狀、體征時(shí)，在考慮內(nèi)源性真菌感染的同時(shí)，還應(yīng)警惕鼻疽諾卡菌感染的可能。通過本病例，我們對(duì)鼻疽諾卡菌感染有了初步的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也為今后的診斷、治療積累了一定的經(jīng)驗(yàn)。由于鼻疽諾卡菌感染較為少見，缺乏特異性，實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)培養(yǎng)檢測(cè)耗時(shí)久，陽(yáng)性率低，常延誤治療時(shí)機(jī)，而基因檢測(cè)可以在疾病發(fā)生的早期為臨床醫(yī)師提供快速、準(zhǔn)確的診斷依據(jù)，為疾病的治療贏得了寶貴的時(shí)間，值得借鑒和推廣。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明左程友：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。陳燕：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋；修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行核修。江國(guó)華：收集數(shù)據(jù)、參與選題、設(shè)計(jì)和修改論文的結(jié)果、結(jié)論；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。董諾：參與選題、設(shè)計(jì)、資料的分析和解釋，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論，根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行核修