OCTA測(cè)量近視人群視網(wǎng)膜血管密度及中心凹無(wú)血管區(qū)的研究進(jìn)展

王雪晴 夏麗坤

作者單位：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院眼科，沈陽(yáng) 110004

近視已成為影響視覺(jué)質(zhì)量的最常見(jiàn)的眼部疾病之一，尤其在亞洲地區(qū)[1]，預(yù)計(jì)到2050年，近視人群將達(dá)到全世界的49.8%，其中高度近視可達(dá)五分之一[2]。且近視的年齡趨勢(shì)逐漸減小[3]，對(duì)年輕近視人群的防護(hù)刻不容緩。近視的發(fā)展不僅伴隨屈光系統(tǒng)的異常，還會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜厚度及血管密度的改變，弧形斑、豹紋狀眼底甚至黃斑裂孔、后鞏膜葡萄腫、眼底近視性黃斑變性等等[4]。

如今有很多不同的手段可以得到眼底視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)圖像和血流速度，其中包括熒光素血管造影（Fundus fluoresecine angiography，F(xiàn)FA）、吲哚青綠血管造影（Indocyanine green angiography，ICGA）和光學(xué)相干斷層掃描（OCT）等等。其中基于OCT原理的光學(xué)相干斷層血管成像（Optical coherence tomography angiography，OCTA）作為一種新興無(wú)創(chuàng)的檢查手法，無(wú)需造影劑即可獲得高分辨率的視網(wǎng)膜斷層成像，并具備良好的重復(fù)性和可靠性[5]。筆者對(duì)高度近視人群的早期視網(wǎng)膜血管密度變化及其影響因素進(jìn)行了總結(jié)，并詳細(xì)闡述OCTA的由來(lái)、性能以及用OCTA研究近視人群眼底血管密度和中心凹無(wú)血管區(qū)（Fovea avascular zone，F(xiàn)AZ）的變化及影響因素，包括輔助病理性近視診斷的研究進(jìn)展，這有助于臨床對(duì)近視疾病的預(yù)防和控制。

1 OCTA的歷史及進(jìn)展

OCTA又稱血管OCT，OCT曾于1991年發(fā)現(xiàn)并提出，其使用低相干干涉技術(shù)拍攝出了離體視網(wǎng)膜的斷層結(jié)構(gòu)圖像[6]，于1993年為臨床提供了視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的可視化以及對(duì)眼底病變的診斷依據(jù)，并在近些年來(lái)不斷更新，從最早的時(shí)域OCT（Time-domain optical coherence tomography，TD-OCT）到傅里葉域OCT（Fourier-domain OCT，F(xiàn)D-OCT）、光譜域OCT（Spectral domain OCT，SD-OCT）和掃描源OCT（Swept source OCT，SS-OCT），掃描的分辨率及速度都得到了極大的提高。在這個(gè)更新迭代的過(guò)程中，還有很多技術(shù)產(chǎn)生并應(yīng)用到臨床，包括多普勒測(cè)速、相位測(cè)量、散斑方差技術(shù)、光學(xué)顯微血管造影（Optical microangiography，OMAG）、分頻幅去相關(guān)血管成像（Split spectrum amplitude decorrelation，SSADA）等等。其中，1997年多普勒技術(shù)在OCT的應(yīng)用使得人類可以獲得眼底的血流速度，之后基于多普勒頻移的A-掃描相位的出現(xiàn)，可以使用帶有TD-OCT的彩色多普勒OCT（Color doppler optical coherence tomography，CDOCT）[7]，并在之后進(jìn)入SD-OCT，提升了掃描速度[8]。散斑方差技術(shù)在2005年被Barton和Stromski提出[9]，先后應(yīng)用于TD-OCT和SS-OCT，其不受相位噪聲的影響，優(yōu)化了多普勒技術(shù)的角度依賴。OMAG由2007年被提出[10]，從2010年起應(yīng)用于臨床，這項(xiàng)技術(shù)輔助OCTA實(shí)現(xiàn)了對(duì)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜深度血管成像的分辨，有著更強(qiáng)的識(shí)別血管的敏感性和更高的信噪比[11]。而最新出現(xiàn)的SSADA是一種可以提高信噪比的運(yùn)算方法，由2012年Jia等[12]提出，這項(xiàng)技術(shù)降低了軸向的運(yùn)動(dòng)噪聲，尤其適合橫向血流信號(hào)的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜成像。

隨著技術(shù)的發(fā)展，OCTA的出現(xiàn)開(kāi)辟了1個(gè)新的時(shí)代，它在OCT的基礎(chǔ)上，利用上述提到的多普勒算法、OMAG技術(shù)和SSADA等技術(shù)研究眼底血管結(jié)構(gòu)走行和血流速度。作為一種新興的非侵入性成像技術(shù)，它可以提供三維的眼底血管成像，且相對(duì)OCT分辨率更高，捕捉圖像和掃描頻率更快，如今的OCTA儀器不僅可以得到黃斑區(qū)和視盤(pán)區(qū)的淺、深層視網(wǎng)膜血流成像、脈絡(luò)膜血流成像及視網(wǎng)膜厚度，還可以得到相關(guān)的血流參數(shù)如血管面積密度、血流速度，甚至前節(jié)的房角結(jié)構(gòu)、角膜及其上皮厚度等，功能非常強(qiáng)大。它的自動(dòng)分層技術(shù)（En-face）可將視網(wǎng)膜自動(dòng)檢測(cè)出不同的視網(wǎng)膜層，但它的分層不符合眼底血管分層的標(biāo)準(zhǔn)定義，其中淺層被設(shè)定為內(nèi)界膜（Internal limiting membrane，ILM）3 mm以下和內(nèi)從狀層（Inner plexiform layer，IPL）以下15 mm，深層為IPL以下15～70 mm[13]。

現(xiàn)有3種獲得圖像的OCTA技術(shù)：基于散斑、基于振幅和基于相位。在三者的比較中，振幅去相關(guān)法可以提供最平滑的圖像，相位方差法則對(duì)抑制組織噪音最有效，且SSADA的應(yīng)用對(duì)三者均有很大改善[14]。

目前較為常用的商用OCTA機(jī)器有德國(guó)蔡司公司的HD-OCT AngioPlex和美國(guó)Optovue公司的RTVue XR OCT（AngioVue）TM。前者以O(shè)MAG算法處理血流信息，利用名為FastTracTM的視網(wǎng)膜跟蹤專利技術(shù)減少運(yùn)動(dòng)偽影[15]，后者則用SSADA算法處理信息，每幅圖像由2幅正交圖像組成，利用運(yùn)動(dòng)矯正技術(shù)（Motion correction technology，MCT）校正垂直和水平的眼球運(yùn)動(dòng)。原理則都是利用同一位置多個(gè)B超掃描輸出淺、深和全層的視網(wǎng)膜血流圖并進(jìn)行分析。近兩年AngioPlex也應(yīng)用了SSADA算法，商業(yè)化的不斷發(fā)展也加快了OCTA技術(shù)在臨床的廣泛使用。

2 OCTA流量信號(hào)的量化

目前AngioPlex機(jī)器自帶的定量分析儀器可以得到淺層黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的血流密度及中心凹無(wú)血管區(qū)FAZ的面積周長(zhǎng)以及形態(tài)指數(shù)，3 mm×3 mm測(cè)量范圍包括直徑1 mm內(nèi)圓和直徑3.0 mm外圓，共分為中央和中央凹旁上方、下方、顳側(cè)、鼻側(cè)等5個(gè)區(qū)域。6 mm×6 mm范圍則增加了外層的4個(gè)方向區(qū)域。其中血流密度還包括血管的線性密度和灌注密度，分別代表血管線性長(zhǎng)度與面積的比值以及血管覆蓋面積與區(qū)域面積的比值[5]。Optovue機(jī)器于2018年更新了血流量化2.0系統(tǒng)，優(yōu)化了自動(dòng)定位斷層和FAZ測(cè)量參數(shù)，不僅可以測(cè)量深、淺層的黃斑區(qū)和視盤(pán)區(qū)的視網(wǎng)膜血流密度，還能單獨(dú)得到毛細(xì)血管的密度數(shù)據(jù)，而且測(cè)出脈絡(luò)膜新生血管（Choroidal neovascularization，CNV）病變的敏感度很高[16]。這款機(jī)器不僅可以測(cè)量黃斑區(qū)3 mm×3 mm和6 mm×6 mm區(qū)域的血流密度，還可以測(cè)量視盤(pán)區(qū)4.5 mm×4.5 mm區(qū)域。其中血流密度為流動(dòng)血管占相應(yīng)區(qū)域面積的百分比，且每個(gè)區(qū)域的血流密度都會(huì)提供對(duì)應(yīng)的厚度值以方便統(tǒng)計(jì)。

3 近視人群視網(wǎng)膜血管密度及FAZ的變化

以往研究均表明高度近視人群淺、深層的黃斑區(qū)血管密度會(huì)降低[17]。推測(cè)眼軸的伸長(zhǎng)會(huì)物理牽拉視網(wǎng)膜至其血管變窄、耗氧量下降進(jìn)而導(dǎo)致毛細(xì)血管的丟失、血管密度的降低和無(wú)灌注區(qū)面積的增大及不規(guī)則的邊界[18]。也有一種說(shuō)法是耗氧量的下降是由于代謝降低[19]，具體的理論機(jī)制尚未得到確切證實(shí)。Mo等[20]表示沒(méi)有病理性眼底改變的高度近視組與正視組相比并未有明顯的眼底血流改變，Li等[21]則發(fā)現(xiàn)在尚未出現(xiàn)明顯眼底退行性改變的時(shí)候，高度近視患者已經(jīng)出現(xiàn)眼底毛細(xì)血管密度的下降，但視網(wǎng)膜的自我調(diào)節(jié)早期仍可維持血流速度以保證充足營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。但他們并未發(fā)現(xiàn)FAZ的變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能源于數(shù)據(jù)樣本量少以及測(cè)量FAZ軟件的準(zhǔn)確性不夠。也有研究認(rèn)為其中黃斑區(qū)中心凹的血流密度降低程度并不明顯[22]。Cheng等[23]認(rèn)為深層中央凹旁血管密度可作為高度近視毛細(xì)血管丟失的一個(gè)指標(biāo)。

Fan等[17]并未得出視盤(pán)區(qū)血管密度的明顯變化，這與其他研究結(jié)論不一致[24]，He等[25]也認(rèn)為高度近視人群視盤(pán)區(qū)的血管密度更低，且FAZ面積更大。對(duì)近視兒童群體，Go??biewska等[26]同樣得出了相比正常兒童，近視的淺層視網(wǎng)膜血管密度是降低的，且FAZ面積增大的結(jié)論。

4 血管密度及FAZ的影響因素

4.1 眼軸長(zhǎng)度

近幾年的研究顯示，高度近視人群淺、深和全部的黃斑區(qū)和視盤(pán)區(qū)視網(wǎng)膜血管密度的減少均與眼軸長(zhǎng)度（Axial length，AL）顯著相關(guān)[20，27，28]。He等[25]的研究對(duì)象以軸性近視為主，他們還得出了淺層黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管密度與AL無(wú)關(guān)的結(jié)論，推測(cè)可能與研究人群較年輕有關(guān)。Li等[29]發(fā)現(xiàn)鼻側(cè)的乳頭周圍視網(wǎng)膜血管密度與AL呈負(fù)相關(guān)，推測(cè)鼻側(cè)象限的視乳頭旁視網(wǎng)膜血管相比其他象限更易受到相關(guān)結(jié)構(gòu)改變的影響，而其他區(qū)域則無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。魯偉聰?shù)萚30]卻認(rèn)為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管密度與AL無(wú)關(guān)，這可能與研究人群無(wú)眼底黃斑區(qū)病變有關(guān)，且例數(shù)過(guò)少。He等[25]得出淺層FAZ面積與AL顯著相關(guān)，但這個(gè)結(jié)論尚有爭(zhēng)議。Tan等[31]認(rèn)為淺、深層FAZ面積均受AL影響，也有其他研究者[21]得出無(wú)相關(guān)性的結(jié)論。另外，譚亮章等[32]發(fā)現(xiàn)近視性屈光參差患者的長(zhǎng)AL眼較對(duì)側(cè)眼的淺層血管密度明顯增加，推測(cè)是機(jī)體為了保證長(zhǎng)AL眼的正常視網(wǎng)膜功能，但具體機(jī)制尚未清楚。

4.2 視網(wǎng)膜厚度

視網(wǎng)膜內(nèi)層厚度和血流灌注之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，Yu等[33]研究了正常人群中黃斑區(qū)和視盤(pán)區(qū)視網(wǎng)膜的血流灌注與對(duì)應(yīng)的內(nèi)層視網(wǎng)膜厚度密切相關(guān)，尤其是毛細(xì)血管的血流灌注。近視人群中，黃斑區(qū)的淺層視網(wǎng)膜密度和對(duì)應(yīng)區(qū)域厚度也呈正相關(guān)的關(guān)系，尤其在中心凹[22]，視網(wǎng)膜厚度的降低可能導(dǎo)致氧氣和營(yíng)養(yǎng)需求的減少，從而導(dǎo)致血流灌注密度的減少。其中黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度下降可能與內(nèi)核層變薄有關(guān)[34]。

He等[25]還得出近視人群的視網(wǎng)膜血管密度與視乳頭視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（Retinal nerve fibre layer，RNFL）厚度呈正相關(guān)，這與Abdolrahimzadeh等[35]一致。另外，Yang等[36]表明淺層黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管密度還與黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層（Macular ganglion cell complex，mGCC）厚度呈正相關(guān)，且他們發(fā)現(xiàn)理論上淺表黃斑部血管密度每增加100%，平均mGCC厚度增加28.2%。這可能與RNFL層到GCC層主要由淺層視網(wǎng)膜供血有關(guān)，由于近視人群AL的增長(zhǎng)，眼底的缺血缺氧導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良，進(jìn)而使眼底視網(wǎng)膜厚度和密度降低。而Li等[29]則認(rèn)為乳頭周圍RNFL的減少趨勢(shì)與視網(wǎng)膜象限乳頭周圍血管密度的變化趨勢(shì)不同，他們認(rèn)為這個(gè)結(jié)果不支持目前假設(shè)的由AL伸長(zhǎng)所導(dǎo)致的理論。故RNFL、血管密度與AL的相關(guān)性還需進(jìn)一步研究解釋。

FAZ面積也受中心凹視網(wǎng)膜厚度、中心凹神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層和RNFL厚度影響[25]。Tan等[31]也表示中心凹視網(wǎng)膜厚度和RNFL厚度會(huì)影響FAZ面積，推測(cè)視網(wǎng)膜中央厚度的降低，使視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)排列不夠緊密，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)核層的變薄，降低了血流密度，從而增大了FAZ面積[34]。

4.3年齡

淺層和深層的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管密度會(huì)隨著年齡的增加而減小[37]，關(guān)于FAZ的變化尚有爭(zhēng)議。田春柳等[38]認(rèn)為FAZ的相關(guān)參數(shù)不受影響，另有研究表明近視人群中隨著年齡的增加，流量指數(shù)和血管面積密度分別以0.6%和0.4%的速度下降，而FAZ面積增大[39]。Iafe等[40]表示正常人群里FAZ面積也會(huì)受年齡因素影響，這與Shahlaee等[41]研究一致。隨著年齡增長(zhǎng)，視網(wǎng)膜血管的自我調(diào)節(jié)能力逐漸下降[42]。

4.4 屈光度

有研究表明，屈光度和淺層黃斑區(qū)血管密度呈正相關(guān)。隨著患者近視度數(shù)的增大，血流密度是下降的[22，34]。魯偉聰?shù)萚30]則認(rèn)為僅中心凹處的血管密度與屈光度呈弱相關(guān)。屈光度受諸多因素影響，不僅包括長(zhǎng)眼軸導(dǎo)致的屈光度，還有晶狀體等其他屈光系統(tǒng)引起的改變，故分析眼底血流變化的時(shí)候，可以考慮排除散光過(guò)大的患者[27]。

4.5 其他

He等[25]得出傾斜視盤(pán)比與視乳頭周圍血流灌注呈正相關(guān)，機(jī)制尚未清楚，猜測(cè)視盤(pán)傾斜對(duì)乳頭周圍微血管的直接機(jī)械損傷是導(dǎo)致其血管密度降低的原因，這種情況可能是因?yàn)锳L伸長(zhǎng)所致。另外，還有文獻(xiàn)表示性別也是影響因素之一，年輕的高度近視人群中女性相比男性的FAZ面積更大[31]。

5 視網(wǎng)膜血管密度與最佳矯正視力的關(guān)系

負(fù)責(zé)視覺(jué)功能的光感受器的血流供給主要來(lái)自脈絡(luò)膜，近視人群的脈絡(luò)膜血流灌注呈一個(gè)減少的狀態(tài)[43]，這可能導(dǎo)致了近視人群視敏度的降低，其中視網(wǎng)膜的貢獻(xiàn)相比脈絡(luò)膜弱了許多。但也有文獻(xiàn)表示黃斑區(qū)的血流密度與最佳矯正視力（BCVA）呈正相關(guān)[20]。另外，Abdolrahimzadeh等[35]發(fā)現(xiàn)在無(wú)黃斑病變的長(zhǎng)AL組和對(duì)照組中，2組的BCVA都與AL呈負(fù)相關(guān)，且與視乳頭旁RNFL厚度呈正相關(guān)。他們得出視乳頭旁RNFL厚度都是BCVA的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而脈絡(luò)膜厚度并不能成為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子的結(jié)論，不過(guò)他們研究的數(shù)據(jù)樣本較少，還需更大基數(shù)的人群進(jìn)一步研究。

6 OCTA在病理性近視診斷中的進(jìn)展

OCTA在病理性近視所導(dǎo)致的后鞏膜葡萄腫[44]、CNV、視網(wǎng)膜劈裂[45]等并發(fā)癥的診斷中均有一定幫助。診斷CNV的輔助檢查有彩色眼底攝影、FFA和OCT等，OCTA已被證明對(duì)近視性CNV的診斷具有很高的敏感性[46，47]。Chhablani等[48]表示FFA診斷近視CNV的重復(fù)性優(yōu)于SD-OCT，但SDOCT可以作為排除CNV的較好工具。Cheng等[49]表示OCTA可以顯示外層視網(wǎng)膜的灌注減少。因?yàn)镺CTA只能顯示線性血流，故有一些信號(hào)干擾，但對(duì)病理性近視的活動(dòng)性CNV形態(tài)診斷有幫助[17]。建議OCTA與其他檢查結(jié)合應(yīng)用，會(huì)比單獨(dú)使用診斷更明確[50]。

7 OCTA的缺陷

OCTA仍有一些不足之處，包括患者注視過(guò)程中因視力較差導(dǎo)致的配合不佳、眼球跟蹤失敗等。相比AL小于26 mm的人群，AL大于26 mm的近視人群測(cè)量淺層黃斑區(qū)視網(wǎng)膜密度用6×6掃描的可重復(fù)率是更低的，而3×3相對(duì)更加準(zhǔn)確[51]。為了排除AL對(duì)光學(xué)放大率的影響，很多文獻(xiàn)應(yīng)用放大矯正公式和軟件來(lái)調(diào)整量化值，這進(jìn)一步增加了誤差[21，27]。另外，自動(dòng)分層技術(shù)不可避免地會(huì)出現(xiàn)分割誤差，眼底的病理改變?cè)綇?fù)雜，其分割的準(zhǔn)確性就越低。而且對(duì)深層視網(wǎng)膜血管密度的測(cè)量依然很難去除投影偽跡，研究時(shí)需考慮到這一因素，偽影的去除可進(jìn)一步優(yōu)化眼底血管的可視化及定量分析[52]。

8 總結(jié)與展望

本文已總結(jié)目前為止相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展，現(xiàn)已知近視人群視網(wǎng)膜血管密度均有所降低，關(guān)于FAZ相關(guān)參數(shù)的變化尚有爭(zhēng)議，其中影響眼底血流變化的因素包括AL、年齡、屈光度、視網(wǎng)膜厚度等。還有研究發(fā)現(xiàn)血壓、體位、空氣成分等全身因素甚至外界因素，都會(huì)使眼底血流產(chǎn)生變化[53]。在疾病發(fā)展的過(guò)程中，視網(wǎng)膜自我調(diào)節(jié)的失代償是很多疾病的早期表現(xiàn)，故盡早發(fā)現(xiàn)近視人群的眼底改變是臨床工作的重任之一。OCTA對(duì)視網(wǎng)膜血管進(jìn)行分層顯示并定量分析的能力對(duì)臨床科研有著重要的指導(dǎo)意義，近視人群眼底血流減少的具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

利益沖突申明本研究無(wú)任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明王雪晴：收集數(shù)據(jù)；參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋；撰寫(xiě)論文；根據(jù)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行修改。夏麗坤：參與選題、設(shè)計(jì)、資料的分析和解釋，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論，根據(jù)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行核修