3D打印非共面模板輔助CT引導(dǎo)125I放射粒子植入治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤的臨床應(yīng)用

黃海 王亮 杜振廣 李福生 李光帥 張晶 周志成 徐紹年

作者單位：110016 沈陽(yáng) 遼寧省人民醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科

骨骼是除肺和肝臟以外惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位，其中脊柱是骨轉(zhuǎn)移瘤最常累及的部位，30%～70%的惡性腫瘤會(huì)出現(xiàn)脊柱轉(zhuǎn)移［1］。脊柱轉(zhuǎn)移瘤常常引起局部疼痛、脊柱不穩(wěn)、椎體病理性骨折、脊髓及神經(jīng)根壓迫等骨相關(guān)事件，治療的目的是緩解疼痛、重建脊柱穩(wěn)定性、改善神經(jīng)功能、控制局部腫瘤病灶，提高生存質(zhì)量［2］。及時(shí)有效的外科治療可以使脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者獲益［3］。但是，外科治療也是創(chuàng)傷最大的一種治療方式，晚期患者開放性手術(shù)后易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，而多節(jié)段病變的脊柱轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除也很困難。常規(guī)體外放療是一種姑息性治療，但受脊髓耐受劑量的影響常導(dǎo)致照射劑量不足，致使殘存的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行自我修復(fù)及增殖，長(zhǎng)期局部控制率不佳［4-5］。

微創(chuàng)技術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、患者易接受，已越來越多地被應(yīng)用于脊柱轉(zhuǎn)移瘤的治療。125I放射粒子組織間植入是一種微創(chuàng)技術(shù)，屬于放療中的近距離治療，具有靶區(qū)局部劑量高、周圍正常組織劑量低、損傷小的特點(diǎn)，NCCN指南等均將其作為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行推廣［6-7］。2002年王俊杰教授將CT引導(dǎo)引入125I放射性粒子組織間植入技術(shù)［8］，近年來該技術(shù)在我國(guó)迅速發(fā)展，廣泛應(yīng)用于包括頭頸部、胸部、腹部、盆腔、骨骼等部位的轉(zhuǎn)移瘤［9-11］，且取得了較好的臨床效果，并建立了125I粒子組織間植入的專家共識(shí)［12］。本團(tuán)隊(duì)前期也已報(bào)道應(yīng)用125I放射粒子組織間植入治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效［13-14］。目前隨著3D打印技術(shù)不斷發(fā)展與成熟，3D打印技術(shù)同樣被廣泛應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域。本研究報(bào)道應(yīng)用3D打印非共面模板輔助CT引導(dǎo)125I放射粒子組織間植入治療的15例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的療效及生存情況，為臨床治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年3月至2019年3月于遼寧省人民醫(yī)院進(jìn)行3D打印非共面模板輔助CT引導(dǎo)125I放射粒子組織間植入治療的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：脊柱轉(zhuǎn)移瘤椎體受累節(jié)段≤3個(gè)；ASIA神經(jīng)功能分級(jí)≥C級(jí)；KPS評(píng)分≥70分；脊柱轉(zhuǎn)移瘤的Tomita評(píng)分≤8分；持續(xù)疼痛，藥物等保守治療后無(wú)明顯改善；預(yù)期生存時(shí)間≥3個(gè)月；不能手術(shù)或不愿手術(shù)患者；不能耐受或不愿行外放療患者；肝功能、腎功能、心功能正常，能俯臥位≥1 h。15例患者中男性7例，女性 8 例；年齡 34～79 歲，平均年齡（60.47±10.80）歲；原發(fā)腫瘤病理類型：肺癌7例，乳腺癌3例，肝癌2例，結(jié)腸癌、腎癌和前列腺癌各1例。病變節(jié)段椎體分布：胸椎椎體7個(gè)，其中胸6椎體1例，胸7椎體3例，胸8椎體、胸9椎體和胸10椎體各1例；腰椎椎體8個(gè)，其中腰1椎體4例，腰3椎體2例，腰4椎體和腰5椎體各1例。所有患者術(shù)后均接受相應(yīng)的抗腫瘤綜合治療。

1.2 儀器設(shè)備

計(jì)算機(jī)三維治療計(jì)劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS）為美國(guó) Prowess Panther Brachy 5.0 近距離治療計(jì)劃系統(tǒng)，粒子植入槍和粒子植入針為美國(guó)Mick Radio-Nuclear公司產(chǎn)品，放射粒子為北京智博高科生物有限公司產(chǎn)品，源芯為含有125I粒子的金屬銀絲，包殼為激光密封的醫(yī)用鈦合金管，單個(gè)粒子大小為0.8 mm×4.5 mm，單個(gè)粒子活度為0.6～0.8 mCi，半衰期為59.4 d，采用北京啟麟科技有限公司的sla600型3D打印機(jī)為3D打印非共面模板，打印厚度5 mm，預(yù)設(shè)針道孔處厚10 mm。

1.3 手術(shù)方法

1.3.1 術(shù)前計(jì)劃設(shè)計(jì) 若術(shù)前存在脊髓壓迫，需行磁共振檢查明確壓迫程度。術(shù)前行CT掃描，體位需與術(shù)中體位一致，確定腫瘤范圍，在腫瘤體表合適位置放置多個(gè)標(biāo)記點(diǎn)，通過CT激光線在體表標(biāo)記定位線，重新掃描CT；若需要明確腫瘤與周圍重要血管之間的關(guān)系時(shí)行增強(qiáng)CT掃描，層厚為5 mm，掃描范圍包括全部腫瘤累及范圍。將患者DICOM格式CT數(shù)據(jù)傳輸至計(jì)算機(jī)三維治療計(jì)劃系統(tǒng)，制訂放射性粒子植入治療計(jì)劃，確定靶區(qū)及鄰近危及器官，確定處方劑量和粒子活度，設(shè)計(jì)插植針道（方向、分布、深度），使處方劑量等劑量曲線包繞整個(gè)靶區(qū)，避免靶區(qū)內(nèi)冷點(diǎn)和靶區(qū)外熱點(diǎn)，計(jì)算粒子數(shù)目和模擬粒子空間位置，各劑量指標(biāo)滿意后完成術(shù)前計(jì)劃，導(dǎo)出術(shù)前劑量體積直方圖，將數(shù)據(jù)上傳至啟麟云平臺(tái)并打印3D模板（圖 1）。

1.3.2 穿刺及植入粒子 與術(shù)前掃描CT相同體位，常規(guī)消毒鋪無(wú)菌單，借助預(yù)留在體表的標(biāo)記點(diǎn)及定位線將3D打印模板在體表復(fù)位，選擇3根位于相對(duì)安全位置的粒子植入針作為固定針，穿刺3～5 cm，固定模板，行CT掃描，確定模板復(fù)位情況。如果定位針位置與術(shù)前計(jì)劃不一致，需要調(diào)整模板及定位針位置，至復(fù)位滿意，再按照術(shù)前計(jì)劃在對(duì)應(yīng)的針道內(nèi)穿刺所有粒子植入針進(jìn)入人體3～5 cm。再次CT掃描，確定粒子植入針位置。若與術(shù)前計(jì)劃吻合，則將全部粒子植入針進(jìn)針到位；如不吻合，需進(jìn)行調(diào)整，待所有粒子植入針達(dá)到預(yù)計(jì)位置后，按照術(shù)前計(jì)劃行放射性粒子植入。術(shù)后重新掃描CT，明確靶區(qū)內(nèi)粒子分布情況（圖 1）。

圖1 1例肺癌腰1椎體轉(zhuǎn)移瘤患者應(yīng)用3D打印非共面模板輔助CT引導(dǎo)125I放射粒子植入

1.3.3 術(shù)后驗(yàn)證 術(shù)后即刻對(duì)患者進(jìn)行CT掃描，層厚5 mm，將DICOM格式CT數(shù)據(jù)傳輸至計(jì)算機(jī)三維治療計(jì)劃系統(tǒng)，手動(dòng)識(shí)別植入的粒子，觀察處方劑量的等劑量線是否包繞整個(gè)靶區(qū)。導(dǎo)出術(shù)后劑量體積直方圖，評(píng)估90%靶區(qū)所接受的劑量（D90），100%處方劑量的體積百分比（V100），150%處方劑量的體積百分比（V150），評(píng)價(jià)粒子植入質(zhì)量。

1.4 療效和功能評(píng)價(jià)

術(shù)后 6個(gè)月采用 MD Anderson（MDA）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估125I放射粒子治療療效［15］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），計(jì)算疾病控制率（DCR）和客觀緩解率（ORR），ORR=［（CR+PR）/總例數(shù)］×100%，DCR=［（CR+PR+SD）/總例數(shù)］×100%。術(shù)前與術(shù)后分別采用數(shù)字疼痛分級(jí)法（numeric rating scale，NRS）評(píng)估疼痛情況，ASIA分級(jí)評(píng)估神經(jīng)功能變化情況，KPS評(píng)分評(píng)估身體健康狀況。按照放射治療腫瘤協(xié)作組/歐洲癌癥治療研究組織（RTOG/EROTC）放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)粒子植入術(shù)后的毒副反應(yīng)［16］。

1.5 隨訪

全部患者均可隨訪，分別于術(shù)后第1個(gè)月、第3個(gè)月及第6個(gè)月復(fù)查，之后每3個(gè)月復(fù)查，隨訪截至2019年3月。評(píng)估局部無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（LPFS）和總生存時(shí)間（OS），LPFS為放射性粒子植入至植入局部腫瘤進(jìn)展的時(shí)間，OS為放射性粒子植入至因任何原因死亡的時(shí)間或末次隨訪的時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，術(shù)前和術(shù)后 NRS 評(píng)分、KPS評(píng)分的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法計(jì)算總生存率及局部無(wú)進(jìn)展生存率，以雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療完成情況

15例患者均成功進(jìn)行了3D打印非共面模板輔助CT引導(dǎo)行125I放射粒子植入，平均隨訪時(shí)間為17.0個(gè)月（范圍：6～24個(gè)月）。平均放射粒子活度為（0.68±0.10）mCi（范圍：0.6～0.8 mCi），平均D90為（12 195.60±1 654.78）cGy（范圍：9 201～14 436 cGy），平均 V100為（91.69±2.25）%（范圍：86.3%～94.9%），平均 V150（61.75±11.67）%（范圍：42.1%～79.4%）。

2.2 術(shù)后近期療效及功能情況

術(shù)后6個(gè)月復(fù)查CT，15例患者中獲PR 11例，SD 4例，無(wú)CR和PD病例，DCR為100.00%，ORR為73.33%。所有患者均未出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板下降、肝腎功能損傷、放射性脊髓炎、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥。

術(shù)后6個(gè)月NRS評(píng)分低于術(shù)前［（2.27±1.28）分vs（5.00±1.51）分，t=13.252，P<0.001］，而 KPS 評(píng)分高于術(shù)前［（86.00±12.42）分 vs（72.67±11.00）分，t=-7.135，P<0.001］。術(shù)前至術(shù)后6個(gè)月，ASIA分級(jí)由C級(jí)變?yōu)镈級(jí)、由C級(jí)變?yōu)镋級(jí)及由D級(jí)變?yōu)镋級(jí)各1例。

2.3 生存情況

中位 OS時(shí)間為 17.00個(gè)月（95%CI：13.42～20.58個(gè)月），見圖2；術(shù)后6個(gè)月總生存率為93.30%，術(shù)后1年總生存率為73.30%。中位LPFS為17.00個(gè)月（95%CI：13.42～20.58 個(gè)月），見圖 3。

圖2 15例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的總生存曲線Fig.2 Overall survival of 15 patients with spinal metastasis

圖3 15例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的局部無(wú)進(jìn)展生存曲線Fig.3 Progression-free surivial of 15 patients with spinal metastasis

3 討論

脊柱轉(zhuǎn)移瘤的治療是多學(xué)科協(xié)作的綜合治療，對(duì)于累及多節(jié)段的脊柱轉(zhuǎn)移瘤，根治性手術(shù)困難，并發(fā)癥較多。而傳統(tǒng)外放療后約30%的患者疼痛并未緩解，約50%的患者出現(xiàn)再次疼痛［17］。125I放射粒子植入作為一種微創(chuàng)技術(shù)被應(yīng)用于脊柱轉(zhuǎn)移瘤的姑息性治療中。而劑量學(xué)是125I放射粒子治療技術(shù)的核心，也是影響治療效果及并發(fā)癥最直接、最重要的因素，其中放射性粒子的位置對(duì)劑量學(xué)有明顯影響，也決定了手術(shù)的成敗，而放射性粒子的位置很大程度上受穿刺針位置影響。因此，如何使放射粒子植入技術(shù)的劑量更精準(zhǔn)尤為重要。

隨著3D打印技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，該技術(shù)也被引入到125I放射粒子植入治療中。3D打印非共面模板是通過影像引導(dǎo)技術(shù)將腫瘤信息通過數(shù)字化處理后傳輸?shù)接?jì)算機(jī)治療計(jì)劃系統(tǒng)，醫(yī)師和物理師勾畫靶區(qū)，定義處方劑量和危及器官的限制劑量，設(shè)計(jì)穿刺針針道信息，然后3D打印機(jī)打印出個(gè)體化的模板［18］，以輔助CT引導(dǎo)進(jìn)行放射粒子植入。3D打印非共面模板含有預(yù)設(shè)的插植針道信息和患者治療區(qū)體表特征信息，具備了定位、定向功能，使粒子植入治療的劑量精確可控，使個(gè)體化精確的放射性粒子植入治療成為可能。2012年首次報(bào)道應(yīng)用3D打印非共面模板進(jìn)行頭頸部腫瘤放射粒子植入治療［19］，后續(xù)國(guó)內(nèi)學(xué)者陸續(xù)開展了3D打印非共面模板輔助CT引導(dǎo)治療累及頭頸部［20］、胸部［21］及盆腔［22］等部位的惡性腫瘤。2017年中國(guó)學(xué)者編寫了3D打印非共面模板輔助CT引導(dǎo)放射性125I粒子植入治療技術(shù)流程與QC的專家共識(shí)［23］。本團(tuán)隊(duì)自2017年3月開始應(yīng)用3D打印非共面模板輔助CT引導(dǎo)125I放射粒子植入治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤，發(fā)現(xiàn)具有以下優(yōu)勢(shì)：⑴允許術(shù)前根據(jù)靶區(qū)具體位置設(shè)計(jì)任意方向的進(jìn)針路線，避免血管及骨結(jié)構(gòu)遮擋，實(shí)現(xiàn)了不同部位和不規(guī)則形狀腫瘤的粒子植入劑量的最佳適形度，每根穿刺針可個(gè)體化設(shè)計(jì)；⑵3D打印非共面模板不僅僅是一塊模板，更是實(shí)現(xiàn)粒子治療信息化的手段，個(gè)性化模板包括了治療劑量、針道位置、角度、方向、數(shù)量、深度及粒子數(shù)量等重要信息；⑶3D打印非共面模板確定了粒子植入針的位置及方向，使植入針能準(zhǔn)確到達(dá)術(shù)前計(jì)劃位置，確保粒子植入位置與術(shù)前計(jì)劃一致，避免損傷危及器官的同時(shí)滿足靶區(qū)的劑量學(xué)要求，治療精度大大提高，使粒子植入治療成為可計(jì)劃、可優(yōu)化和可評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)手段；⑷減少患者CT掃描次數(shù)及輻射劑量、縮短手術(shù)時(shí)間，模板復(fù)位成功后，可快速、準(zhǔn)確地進(jìn)行放射性粒子植入，減少創(chuàng)傷，提高效率，使操作更簡(jiǎn)便、更安全。在手術(shù)過程中本團(tuán)隊(duì)有如下體會(huì)：⑴模板復(fù)位非常重要，術(shù)前體表的標(biāo)記點(diǎn)及定位線需保留至手術(shù)時(shí)，方便術(shù)中利用該標(biāo)記進(jìn)行模板復(fù)位；⑵術(shù)前、術(shù)中患者的體位盡量保持一致，復(fù)位模板時(shí)，使術(shù)區(qū)皮膚處于自然放松狀態(tài)，不要上下移動(dòng)；⑶針道的層間距最好控制在1cm，植入的粒子通常距離脊髓≥1 cm；⑷模板需在每根植入針周圍位置添加虛擬針道，若術(shù)中無(wú)法精準(zhǔn)復(fù)位，可利用虛擬針道進(jìn)行粒子植入針插植，完成靶區(qū)的粒子植入；⑸模板邊緣距離穿刺針位置至少2 cm，保證模板強(qiáng)度。王俊杰教授回顧性分析了3D打印非共面模板輔助CT引導(dǎo)125I放射粒子植入治療的16例椎體及椎旁惡性腫瘤，也發(fā)現(xiàn)3D打印非共面模板能提供準(zhǔn)確的粒子植入針方向和放射性粒子位置，使術(shù)中粒子的植入與術(shù)前計(jì)劃穩(wěn)合［23］。本組病例術(shù)后復(fù)查CT同樣提示放射性粒子位置與術(shù)前計(jì)劃相符合，說明3D打印非共面模板可使放射粒子植入更精準(zhǔn)，同時(shí)術(shù)后6個(gè)月的療效評(píng)估也顯示獲得滿意的臨床療效，其中DCR為100.00%，DRR為73.33%，中位總生存時(shí)間為17.00個(gè)月，術(shù)后1年總生存率為73.30%；且在隨訪期間，均未見白細(xì)胞和血小板下降、肝腎功能損傷、放射性脊髓炎、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥發(fā)生，說明該技術(shù)具有較的高安全性。

本團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)放射性粒子植入治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后疼痛明顯緩解［14］。DUAN等［24］也報(bào)道放射性粒子植入聯(lián)合化療可明顯減輕惡性腫瘤患者術(shù)后疼痛。XIANG等［25］回顧性分析行125I放射性粒子植入治療的89例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，同樣發(fā)現(xiàn)放射性粒子植入術(shù)后疼痛較術(shù)前明顯減輕。隨后繼續(xù)回顧性分析158例肺癌骨轉(zhuǎn)移瘤患者，也發(fā)現(xiàn)125I放射性粒子植入治療疼痛緩解更快，疼痛復(fù)發(fā)率也更低［26］。本組病例術(shù)后疼痛也較術(shù)前明顯減輕，與上述研究結(jié)果一致。此外，本組患者術(shù)后行動(dòng)能力及KPS評(píng)分較術(shù)前明顯提高，生活質(zhì)量改善，其中有3例患者神經(jīng)功能較術(shù)前明顯改善，說明該技術(shù)可獲得有效的腫瘤局部控制，使腫瘤體積縮小，從而使脊髓壓迫部分緩解，神經(jīng)功能部分恢復(fù)。

綜上所述，準(zhǔn)確的術(shù)前計(jì)劃及精準(zhǔn)的放射性粒子植入是3D打印非共面模板輔助CT引導(dǎo)125I放射粒子植入治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤成功的關(guān)鍵，該技術(shù)具有定位及定向準(zhǔn)確的優(yōu)勢(shì)，可以有效控制局部病灶，明顯緩解疼痛及部分神經(jīng)損傷，腫瘤周邊放射劑量可迅速減低，從而避免放射性脊髓炎等相關(guān)并發(fā)癥，是一種安全、有效的微創(chuàng)治療手段，為脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者提供了一種新的姑息性治療手段。