合并血友病的全膝關節(jié)置換術圍術期研究進展

余鵬，孫長鮫，蔡谞

(1.武漢科技大學醫(yī)院骨科，湖北 武漢 430031；2.清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院骨科，清華大學臨床醫(yī)學院，北京 102218)

血友病為一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，在男性中更為常見。其由于缺乏凝血因子Ⅷ(FⅧ)或凝血因子Ⅸ(FⅨ)，活性凝血活酶生成障礙，凝血時間延長，具有輕微創(chuàng)傷后出血傾向，重癥患者即使沒有明顯外傷也可發(fā)生“自發(fā)性”出血[1]。血友病根據(jù)血漿因子水平6%～40%、1%～5%或小于1%分為輕度、中度或重度。在FⅧ或FⅨ只有正常活性1%的重度血友病患者中，每年可能會頻繁發(fā)生20～30次關節(jié)出血事件[1-2]。

終生因子替代療法對于延長血友病患者預期壽命并減少肌肉骨骼出血至關重要。但是，由于治療因子劑量不足，藥物依從性差或?qū)σ蜃赢a(chǎn)生靶向因子Ⅷ或Ⅸ的抗體(抑制劑作用)，肌肉骨骼出血等并發(fā)癥仍可能發(fā)生。血友病患者關節(jié)出血的最常見部位是踝、肘和膝關節(jié)，關節(jié)內(nèi)反復出血引起的炎癥反應會導致急慢性疼痛、軟骨損傷、關節(jié)退變和功能喪失，并最終演變成嚴重的骨關節(jié)炎[3]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有90%的血友病患者在發(fā)病30年后會發(fā)展為血友病性關節(jié)炎[3]。對于血友病性慢性滑膜炎，化學和放射性核素滑膜切除術可以延緩發(fā)展為血友病性關節(jié)炎[4]；對于嚴重的血友病性關節(jié)炎則應考慮手術治療[5]。全膝關節(jié)置換術(total knee arthroplasty，TKA)是晚期血友病性膝關節(jié)病患者緩解疼痛和改善功能的有效方法。本文對血友病患者TKA圍術期管理、術中注意事項、假體選擇、術后康復及相關并發(fā)癥的最新文獻進行綜述。

1 適應證

血友病患者進行TKA手術的適應證：保守治療無效將發(fā)展至關節(jié)畸形期，出現(xiàn)終末期骨質(zhì)受損，軟骨破壞，關節(jié)僵硬、強直及畸形，同時因關節(jié)破壞導致劇痛無法忍受，或因膝關節(jié)疼痛無法行動或膝關節(jié)功能受損的患者[5]。血友病患者行TKA手術的禁忌證：人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)陽性且分化群4+(cluster of differentiation，CD4+)T淋巴細胞計數(shù)<200/mm3；伸膝裝置斷裂或嚴重萎縮[6]。必須意識到，血友病患者的影像學表現(xiàn)與臨床表現(xiàn)并不平行，從影像學上看起來病情很重，但患者的臨床癥狀沒有那么明顯，因此不應該僅僅根據(jù)X線表現(xiàn)看起來很重就對患者進行TKA手術。同時也要考慮到，對于膝關節(jié)骨關節(jié)炎來說，年輕患者被認為是相對禁忌證，但對于血友病患者來說，多數(shù)為年輕患者，多關節(jié)受到破壞，關節(jié)置換可以起到緩解疼痛、改善功能和提高生活質(zhì)量的目的，因此即使血友病的年輕患者也可以考慮進行TKA治療[6]。總之，要綜合評估疾病的階段、對生活質(zhì)量的影響、癥狀的嚴重程度、既往治療效果和目前可用治療方法再選擇是否進行TKA手術。盡管隨著外科手術方法的進步、假體設計的改進以及血友病患者醫(yī)療管理水平的提升，患者疼痛和功能得到不斷改善，但外科醫(yī)生必須意識到術后并發(fā)癥的風險仍然是一個主要問題，血友病人群中TKA術后發(fā)生假體松動和晚期關節(jié)感染的風險較一般人群要高[5]。

2 血友病替代療法

替代療法是血友病患者最有效的治療手段。目前主張盡早治療，將凝血因子提高到止血水平，避免出現(xiàn)出血并發(fā)癥，防止功能喪失。但由于成本昂貴，有很多患者無法進行替代治療。替代療法常用的藥物包括人Ⅷ因子(FⅧ)濃縮物、重組FⅧ濃縮物、豬FⅧ濃縮物和FⅧ旁路制劑。關于凝血因子替代治療的劑量確定有兩種方法，第一種方法根據(jù)公式確定，每次所需FⅧ制品的單位(U)=患者體重(kg)×(目標FⅧ活性水平%-實測患者FⅧ活性水平%)×0.5，每次所需FⅨ制品的單位(U)=患者體重(kg)×(目標FⅨ活性水平%-實測患者FⅨ活性水平%)×1。然后以大約半衰期的用藥間隔給予患者后續(xù)劑量。標準Ⅷ因子和Ⅸ因子的半衰期分別為8～12 h和18～24 h。后續(xù)劑量通常是首次給藥劑量的一半。第二種方法：初始劑量的給藥與先前方法相似，然后分別連續(xù)輸注4 IU/kg·h的Ⅷ因子和6 IU/kg·h的Ⅸ因子。由于每個人的藥代動力學不同，因子半衰期和最終止血情況可能會受到顯著影響，因此，需要定期監(jiān)測以確定兩種方法的后續(xù)劑量[7]。

3 血友病抑制劑的處理

A型血友病的一個嚴重并發(fā)癥是患者會發(fā)展出針對Ⅷ因子替代治療的抑制劑，它是由機體免疫系統(tǒng)發(fā)展而來的抗體，能夠結(jié)合并阻斷替代Ⅷ因子，使?jié)饪s因子不能達到足以控制出血的水平。有30%的重度血友病患者和10%的非重度血友病患者會對外源性FⅧ產(chǎn)生中和性抗體(或稱抑制劑)[8]。術前評估中尋找患者是否具有抑制劑非常重要。對于抑制劑效價大于5 BU(bethesda unit)且抑制劑反應高、需要進行TKA等大手術的患者，需要采用旁路制劑療法。這些旁路制劑包括活化的凝血酶原復合物濃縮劑(activated prothrombin complex concentrate，APCC)，也稱Ⅷ因子旁路活性抑制劑(factor Ⅷ inhibitor-bypassing activity，F(xiàn)EIBA)和重組凝血因子(recombinant clotting factor，rF)Ⅲa。然而，這些治療產(chǎn)品價格昂貴，并不是所有患者都能夠接受。對于抑制劑陽性的A型血友病患者，選擇任何一種產(chǎn)品都可，對于抑制劑陽性的B型血友病患者首選rFⅦa，因為它不包含Ⅸ因子，當某些患有B型血友病且具有抑制劑的患者在接觸Ⅸ因子時可能有反應或過敏反應。需要注意的是這兩種旁路制劑都可能會導致血栓形成，因此，在使用這兩種藥物尤其是在使用APCC(FEIBA)時，應特別注意發(fā)生靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的風險[9]。

4 TKA圍術期用藥

血友病患者TKA置換圍手術期替代療法對預防血腫、血栓形成以及處理相關問題至關重要。接受TKA的患者有不同的因子替代方案。一些學者建議，在麻醉誘導過程中保持Ⅷ和Ⅸ因子的水平達到正常的120%，在4 h后再增加40%，術后72 h保持在60%～80%，術后14 d保持在50%，術后3～4周保持為30%～40%，在手術后6周之前康復時達到40%[10]。世界血友病聯(lián)盟指南[10]建議對血友病A患者進行大手術時術前凝血因子水平應維持在80%～100%，對血友病B患者則維持在60%～80%，術后水平逐漸降低至約50%，直到術后10～14 d傷口愈合。關于旁路制劑的給藥劑量建議每2～3 h以90～120μg/kg的劑量使用rFⅧa直到止血，然后在止血后每3～6 h間隔繼續(xù)給藥。對于FEIBA建議每6～12 h給予50～100 U/kg，每天劑量不超過200 U/kg。這些產(chǎn)品的劑量更多是根據(jù)臨床反應而非實驗室結(jié)果來進行調(diào)整。對于TKA手術，該療法至少需要持續(xù)48～72 h，然后逐漸增加給藥間隔。當一種藥物無法控制出血時，可以嘗試另一種藥物。如果這類抑制劑陽性血友病患者出現(xiàn)威脅生命的出血(>5 BU)而旁路制劑藥物無效時，還可以嘗試使用血漿置換術[11]。

5 手術技術

血友病性膝關節(jié)病變行TKA手術挑戰(zhàn)巨大，血友病患者多合并有骨骼解剖異常、關節(jié)肌肉萎縮、關節(jié)滑膜纖維化、嚴重屈曲攣縮、骨質(zhì)疏松、骨缺損等[12-13]，手術前要對這些情況充分考慮。由于血友病患者年幼就開始發(fā)病，股骨髁增粗變方使得前后徑變短，而髁間窩增寬，部分患者的髓腔較細，因此在選擇假體時要將這些解剖因素考慮進去。在選擇股骨假體時以股骨髁矢狀面的測量為準。在使用限制性假體時，要特別注意股骨和脛骨髓腔大小是否可容納假體。血友病患者滑膜反應、纖維化較重，術中建議行滑膜廣泛全切并清除所有骨碎屑和殘存骨水泥，以減少術后出血和疼痛發(fā)生率。血友病患者膝關節(jié)屈曲攣縮的主要原因是膝關節(jié)反復出血，血管化導致的滑膜炎等慢性過程致使軟組織收縮，從而產(chǎn)生屈曲畸形[14-16]。對于輕度的屈曲攣縮畸形可通過對股骨后方的關節(jié)囊進行松解，根據(jù)情況適度增加股骨遠端的截骨。而重度的屈曲攣縮必須進行徹底的后方軟組織松解，充分切除關節(jié)內(nèi)攣縮纖維組織，松解后方關節(jié)囊附著點，增加股骨遠端截骨。但要注意，過度增加股骨遠端截骨來矯正屈曲攣縮會抬高關節(jié)線并可能造成屈曲中段不穩(wěn)。血友病患者骨質(zhì)疏松嚴重，在暴露和操作過程中，要避免出現(xiàn)骨折，必要時可延長切口。對于骨缺損，術前就要判斷骨缺損的范圍和深度，根據(jù)骨缺損的程度增加截骨，選擇小號假體，骨水泥填充，結(jié)構(gòu)植骨，使用金屬加強塊，Cone或袖套等[17-18]。術中截骨后，應先刮除囊變內(nèi)的組織，更好地判斷骨缺損的范圍及程度。如果在2 mm范圍內(nèi)增加截骨能消除骨缺損，可以選擇增加截骨。如果脛骨平臺缺損面積小于整個脛骨平臺面積的10%，選擇小號假體可以回避缺損部位，則可以選擇小號脛骨假體。對于骨缺損深度小于5 mm的包容性骨缺損，可以考慮骨水泥填充。骨缺損深度5～10 mm時可以適應螺釘結(jié)合骨水泥填充，對于骨缺損深度超過10 mm或大的非包容性缺損患者則可以使用結(jié)構(gòu)植骨，金屬加強塊，干骺端Cone或Sleeve進行處理[19]。由于血友病患者本身極易出血，如果在TKA術中使用止血帶，則一定在關閉傷口前進行止血，同時術中盡量結(jié)扎出血血管，慎用電凝止血以防電凝塊脫落而致術后發(fā)生再次出血。

6 假體選擇

血友病膝關節(jié)炎許多患者都比較年輕，在假體選擇上盡量選擇初次置換假體。術前要詳細評估關節(jié)的伸直位和屈膝位的內(nèi)外側(cè)穩(wěn)定性、膝關節(jié)冠狀位和矢狀位畸形情況，通常選擇后穩(wěn)定型假體。對于術前側(cè)方不穩(wěn)，伴有屈曲攣縮、膝內(nèi)外翻畸形的患者要準備好髁限制性假體。術中安裝試模后，行側(cè)方應力試驗檢查，若膝關節(jié)有明顯的不穩(wěn)定，屈曲間隙和伸直間隙無法平衡則應該考慮選用穩(wěn)定加強型襯墊或選用髁限制性假體[20]。

7 功能康復

血友病患者術前可以練習股四頭肌肌肉力量，加強直腿抬高活動[21]。術后功能康復的原則是在鎮(zhèn)痛的基礎上，循序漸進進行鍛煉[22]。建議在補充凝血因子后再進行功能鍛煉。麻醉蘇醒后可開始行踝泵運動和股四頭肌、腘繩肌靜力收縮運動，隨后逐漸過渡到主動屈伸膝、直腿抬高運動，肌肉等長收縮和開放式運動鏈(open kinetic chain，OKC)練習，逐漸增加練習次數(shù)和強度。也可在康復醫(yī)師的幫助下進行膝關節(jié)的屈伸活動以減少關節(jié)內(nèi)出血和水腫形成。術后2 d患者可部分負重行走以減少血栓形成。如果使用了神經(jīng)阻滯麻醉可將下地時間延長。在整個功能鍛煉期間要重視多模式鎮(zhèn)痛，緩解患者疼痛，有利于患者功能康復[23]。

8 并發(fā)癥

在Moore等[24]2016年的薈萃分析中，報告了336例進行TKA的血友病患者中有106例發(fā)生并發(fā)癥(31.5%)。血友病患者TKA術后并發(fā)癥包括感染、假體周圍骨折、出血、神經(jīng)血管損傷、抑制劑作用增強、假體松動、髕骨彈響綜合征和半脫位、膝前痛等。血友病患者中TKA后的總體并發(fā)癥發(fā)生率要高于非血友病患者。Rosas等[25]對2005—2014年Medicare數(shù)據(jù)庫集里的4 034例血友病TKA患者進行了回顧性評估，發(fā)現(xiàn)血友病患者相對于非血友病患者，術后出血、深靜脈血栓形成、肺栓塞、輸血、假體周圍感染比例要更高。Chiasakul等[26]人最近對賓夕法尼亞州醫(yī)療保健成本控制委員會數(shù)據(jù)庫2007—2015年共118例TKA血友病患者進行分析，將3 811例非血友病患者作為對照組，數(shù)據(jù)顯示，與非血友病患者相比，接受髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術的血友病患者術后出血和手術部位感染發(fā)生率更高，住院時間更長，計劃外30 d再入院率更高[27]。血友病患者容易出血、骨質(zhì)差、骨質(zhì)流失、軟組織纖維化、肌肉萎縮，膝內(nèi)翻或外翻畸形以及屈曲攣縮等因素是導致其并發(fā)癥高的潛在原因[27]。

出血是血友病患者TKA術后的常見并發(fā)癥。據(jù)報道，血友病TKA術后輸血的比例高達29.1%～58.0%，這也增加了輸血相關并發(fā)癥，包括抗體產(chǎn)生、感染、過敏反應、急性肺損傷、血源性感染，增加了住院時間和康復時間[27]。此外輸血還會導致假體周圍關節(jié)感染的發(fā)生率升高[28]。因此更好地控制因子水平并減少這些出血并發(fā)癥至關重要，許多外科醫(yī)生建議在圍手術期進行抗纖溶治療，例如使用氨甲環(huán)酸和纖維蛋白膠，有可能進一步減少出血并發(fā)癥[29]。Rodriguez-Merchan等[30]對30例未發(fā)展出因子抑制劑的血友病A的TKA患者進行分組，15例關節(jié)內(nèi)使用氨甲環(huán)酸，15例未使用氨甲環(huán)酸，他們發(fā)現(xiàn)使用氨甲環(huán)酸組的輸血率為零，而未使用氨甲環(huán)酸組中有46.6%的患者(15例中有7例)需要輸血。

感染是TKA之后最具破壞性的并發(fā)癥。一般人群中，TKA術后假體周圍感染(periprosthetic joint infection，PJI)的風險低于1%，而血友病患者TKA術后發(fā)生假體周圍感染的概率高達7.1%～19.0%[1，24，27，31]。這類患者中感染率高有多種原因，包括頻繁輸注凝血因子增加菌血癥風險，同時合并有HIV感染，出血風險高，較低凝血因子替代水平等都是PJI可能的危險因素[27]。需要注意的是晚期感染在該患者人群中比較常見，隨訪時間越長，文獻中報道的并發(fā)癥發(fā)生率就越高[27，31]。術后優(yōu)化Ⅷ因子水平對于降低感染率非常重要。有數(shù)據(jù)顯示，保持較高凝血因子替代水平患者的感染率(2.15%)要低于使用較低凝血因子替代水平的病例(9.22%)[32]。在一項評估TKA血友病患者薈萃分析中[24]，10項臨床研究中有9項將術后第1周的平均目標凝血因子水平維持在70%(范圍為50%～100%)。

盡管在大多數(shù)接受關節(jié)置換術的患者中使用抗凝藥物進行深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)預防是標準方案，但血友病人群由于高出血風險需要特殊對待。接受關節(jié)置換術的血友病患者如果使用低分子肝素，大出血發(fā)生率高達50%[33]，而無論采用何種DVT預防方式，其大出血的總發(fā)生率仍高達39.1%[33]，因子替代療法可能是血栓生成的一個促成因素[34]。因此必須權(quán)衡使用抗凝藥發(fā)生出血的風險與不進行DVT預防發(fā)生靜脈血栓栓塞的風險。Peng等[33]發(fā)現(xiàn)進行髖關節(jié)置換和膝關節(jié)置換的血友病患者，發(fā)生深靜脈血栓的風險很低，僅有1.02%(1/98)。Takedani等[35]對38例進行TKA手術的血友病患者進行超聲檢查，未發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓形成。在對美國140個聯(lián)邦資助的血友病治療中心進行的一項調(diào)查中，有67%的外科醫(yī)生認為血友病患者進行髖膝關節(jié)置換術具有很高的出血風險進而抵消了血栓風險，不需要進行血栓預防，并且只有55%的外科醫(yī)生提供了某種類型的預防措施[36]。美國骨科醫(yī)師協(xié)會(American association of orthopaedic surgeons，AAOS)和美國胸科醫(yī)師協(xié)會(American college of chest physicians，ACCP)指南認為由于血友病患者的出血傾向和凝血途徑中斷可能無需在TKA后給予抗凝藥物[37]，因此均不建議對有出血傾向的血友病患者進行化學藥物預防。多項研究均建議使用非藥物性DVT預防措施，例如間歇充氣加壓裝置和早期活動[38]。Buckner等[39]對11個中心接受全髖和全膝關節(jié)置換術的51例血友病患者進行了前瞻性評估，該研究中50%的受試者使用了間歇性氣動加壓裝置進行機械預防，9%的受試者使用了低分子量肝素，他們發(fā)現(xiàn)有癥狀VTE的發(fā)生率僅為4.3%，與其他未進行血栓預防的人群相似。由于DVT通常在老年患者中更頻繁地發(fā)生，因此對于年輕患者來說，非藥物性VTE預防可能優(yōu)于藥物預防。但是，在老年患者或其他血栓高風險患者中，可以根據(jù)實際情況考慮抗凝藥物預防。

膝關節(jié)僵直是另一潛在并發(fā)癥。據(jù)報道，在血友病患者中，TKA術后僵直的發(fā)生率在1%～48%之間[27，40]。這種術后僵直的差異可能跟術前活動度(range of motion，ROM)和術后功能康復方案有關[41]。術前ROM與術后ROM關系最為密切，與非血友病膝關節(jié)炎患者相比，膝血友病患者的術前ROM往往較低。這是因為血友病患者一般具有明顯的肌肉萎縮和纖維化以及伴隨著膝關節(jié)屈曲攣縮，這些關節(jié)屈曲攣縮通常是關節(jié)內(nèi)反復出血導致。

相對于普通人群，血友病患者TKA術后無菌性松動的發(fā)生率較高，可以達到6%，這可能歸因于他們手術時年齡較小，因此，對假體的要求更高，導致磨損更多[10]。

血友病患者中，TKA術后的其他并發(fā)癥發(fā)生率也很高。Cancienne等[27]發(fā)現(xiàn)與普通人群相比，血友病患者在TKA治療后3個月內(nèi)出現(xiàn)的并發(fā)癥，如心肌梗塞、呼吸衰竭、尿路感染、急性腎衰竭和急性膽囊炎等都要顯著高于一般人群。

9 總 結(jié)

隨著醫(yī)學的發(fā)展，血友病患者良好的臨床管理可以延長生存期并改善生活質(zhì)量，但是關節(jié)內(nèi)的反復出血仍比較普遍，并會發(fā)展為血友病性關節(jié)炎。該類患者術后翻修、松動和感染的風險更高，因此需要在圍手術期進行額外的預防和計劃，通過在圍手術期優(yōu)化Ⅷ因子水平來避免大出血或感染等并發(fā)癥。手術期間應積極止血，局部使用TXA以降低出血風險，避免對低?；颊呤褂每鼓庍M行VTE預防。與專業(yè)血液學團隊建立密切的合作對于確保手術的安全性至關重要，術后要長期保持Ⅷ因子水平，以防止關節(jié)置換術后膝關節(jié)出血，同時要注意，這類手術最好在大的關節(jié)中心進行。