非創(chuàng)傷性股骨頭壞死中纖溶酶原激活物抑制劑-1作用機(jī)制的研究進(jìn)展

王奕凱 李璐 于煒婷 趙德偉*

（1.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院骨科，遼寧大連 116001；2.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院骨科植入材料開(kāi)發(fā)國(guó)家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室，遼寧大連 116001；3.大連大學(xué)中山臨床學(xué)院，遼寧大連 116001）

非創(chuàng)傷性股骨頭壞死（nontraumatic osteonecrosis of the femoral head，NONFH）是一種骨科常見(jiàn)的破壞性、致殘性疾病，好發(fā)于青壯年人群，病理表現(xiàn)為股骨頭軟骨下骨的變性和壞死，進(jìn)一步發(fā)展會(huì)導(dǎo)致股骨頭區(qū)域大范圍塌陷，最終引起關(guān)節(jié)功能障礙。NONFH 的致殘率高，預(yù)后差，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。

已有多種因素（糖皮質(zhì)激素濫用、酒精等）被確定為NONFH 的危險(xiǎn)因素，但其病因與發(fā)病機(jī)制仍不清楚。大量研究將NONFH 的發(fā)生發(fā)展歸因于血液供應(yīng)障礙及遺傳因素[2]，研究表明異常的血運(yùn)障礙與血管栓塞、內(nèi)皮損傷、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化異常有重要的聯(lián)系[3]。也有臨床研究報(bào)道了NONFH 患者的凝血穩(wěn)態(tài)失調(diào)，其股骨頭區(qū)域的血栓形成率相對(duì)正常人群顯著增高[4]。在NONFH 的非手術(shù)治療方法中，抗凝血藥物的應(yīng)用在減輕NONFH 患者關(guān)節(jié)疼痛和降低關(guān)節(jié)塌陷的發(fā)生率方面均取得了一定的效果[5]。在影響凝血穩(wěn)態(tài)的相關(guān)因子中，PAI-1 作為重要負(fù)調(diào)控因子起到了關(guān)鍵的作用。過(guò)表達(dá)的PAI-1可導(dǎo)致股骨頭內(nèi)的血運(yùn)異常發(fā)生[6]。在NONFH 患者的血清中觀察到PAI-1 水平相對(duì)其他骨關(guān)節(jié)疾病出現(xiàn)了特異性的上調(diào)[7]。PAI-1基因與NONFH 的遺傳易感性聯(lián)系密切。當(dāng)PAI-1基因啟動(dòng)子中的-675 4G/5G 單核苷酸多態(tài)性（SNP rs1799889）為4G/4G 時(shí)更易發(fā)生NONFH[8]。PAI-1基因啟動(dòng)子上的rs11178的4G 等位基因，rs2227631 的A 等位基因和rs11178的C等位基因也被證實(shí)與其N(xiāo)ONFH的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。這一基因多態(tài)性與PAI-1血漿水平顯著相關(guān)，4G等位基因純合的受試者血漿中的PAI-1水平相對(duì)5G等位基因純合的受試者出現(xiàn)了明顯的升高[9]。

以上結(jié)果表明PAI-1與NONFH的發(fā)生發(fā)展密切聯(lián)系。PAI-1可以作為重要的生理因子調(diào)控NONFH中纖溶水平、血管再生、內(nèi)皮及骨細(xì)胞狀態(tài)，從而影響NONFH 的發(fā)生發(fā)展。本文綜述PAI-1 在NONFH 中的具體作用機(jī)制，PAI-1 抑制劑的研發(fā)與應(yīng)用，提出PAI-1可以作為重要治療靶點(diǎn)來(lái)干預(yù)和治療NONFH。

1 PAI-1結(jié)構(gòu)及功能特性

PAI-1是絲氨酸蛋白酶抑制劑（serpin）超蛋白家族的重要成員，最早在牛內(nèi)皮細(xì)胞的產(chǎn)物中被發(fā)現(xiàn)，是作為一種纖溶酶原激活物抑制劑。此后，PAI-1在越來(lái)越多的組織細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞、骨細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、肝細(xì)胞均可合成并分泌PAI-1，其表達(dá)可以被細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、激素、內(nèi)毒素等調(diào)節(jié)[10]。

PAI-1 的編碼基因serpin1 位于人類(lèi)染色體7q21.3-q22。PAI-1 作為一種單鏈糖蛋白，由379 個(gè)氨基酸組成，分子量為52 kDa，具備serpin 超家族的高度有序結(jié)構(gòu)，由3個(gè)β折疊、9個(gè)α螺旋和一個(gè)包括23 個(gè)氨基酸殘基的活性反應(yīng)中心環(huán)（reactive center loop，RCL）構(gòu)成。由于其功能的靈活性，PAI-1在serpin 家族中又是獨(dú)一無(wú)二的，雖然其合成后即成為具有抑制纖溶系統(tǒng)活性功能的活性構(gòu)象，但在正常生理?xiàng)l件下，會(huì)自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)榉欠磻?yīng)性的穩(wěn)定的潛在構(gòu)象，在37℃下表觀半衰期約為2 h。這種非反應(yīng)性潛伏形式不與目標(biāo)蛋白酶相互作用，可以通過(guò)變性劑和隨后的再折疊而部分再活化。當(dāng)RCL與目標(biāo)蛋白結(jié)合發(fā)生障礙時(shí)，PAI-1 會(huì)從目標(biāo)蛋白酶上釋放，此時(shí)PAI-1只作為一個(gè)蛋白酶的底物，沒(méi)有作為抑制劑發(fā)生反應(yīng)，這種狀態(tài)稱(chēng)為底物構(gòu)象；血漿和細(xì)胞外基質(zhì)中PAI-1主要以活性構(gòu)象為主，在血小板中PAI-1主要以潛在構(gòu)象為主。PAI-1 能通過(guò)RCL 的突環(huán)結(jié)構(gòu)與組織型纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，tPA）和尿激酶型纖溶酶原激活物（urokinase plasminogen activator，uPA）形成穩(wěn)定共價(jià)復(fù)合物，進(jìn)而抑制纖溶系統(tǒng)的活性[11]。

2 PAI-1在NONFH的纖溶系統(tǒng)的作用

纖溶系統(tǒng)可通過(guò)影響纖維蛋白的降解從而維持血管內(nèi)的凝血穩(wěn)態(tài)。纖溶酶調(diào)節(jié)因子含有纖溶酶原（plasminogen，Plg），其通過(guò)tPA 或uPA 和uPA 受體（urokinase plasminogen activator receptor，uPAR）的作用，轉(zhuǎn)化為纖溶系統(tǒng)的主要組分活化絲氨酸蛋白酶用于溶解血栓及清除相關(guān)蛋白[12]。有研究提出低纖溶是原發(fā)性NONFH 的重要危險(xiǎn)因素之一[13]。在NONFH 患者中觀察到纖溶系統(tǒng)功能減弱，清除纖維蛋白和血栓的能力出現(xiàn)明顯的下降，如在重癥急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）的研究中發(fā)現(xiàn)，在接受大劑量激素治療后出現(xiàn)的股骨頭壞死患者的凝血和纖溶能力相對(duì)正常人群出現(xiàn)了顯著的功能障礙[14]。2012 年波蘭的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果也顯示遺傳性纖溶能力不足提高了NONFH 的發(fā)病概率[15]。低纖溶的狀態(tài)可以直接導(dǎo)致凝血功能的異常和血栓的形成，也能夠直接導(dǎo)致股骨頭區(qū)域的血運(yùn)障礙并通過(guò)低灌注表現(xiàn)導(dǎo)致區(qū)域性的壞死[13]。

而PAI-1 是纖溶系統(tǒng)的主要負(fù)調(diào)控因子，是tPA和uPA 的主要生理抑制劑。PAI-1 可以通過(guò)與uPA和tPA 等摩爾比例結(jié)合形成不可逆的復(fù)合物來(lái)對(duì)兩者活性進(jìn)行抑制，從而阻止纖溶酶的產(chǎn)生和纖維蛋白的降解[16]（圖1）。這種負(fù)調(diào)節(jié)可間接導(dǎo)致動(dòng)靜脈中血栓的形成，影響血供及血液循環(huán)[6]。在臨床中因?yàn)镻AI-1 活性升高而導(dǎo)致的低纖溶水平已經(jīng)在如靜脈血栓栓塞、冠狀動(dòng)脈疾病和急性心肌梗死等疾病中被發(fā)現(xiàn)[17]。在NONFH 中，過(guò)高的PAI-1 表達(dá)可能通過(guò)損害纖溶系統(tǒng)的功能從而導(dǎo)致NONFH 中股骨頭區(qū)域的血運(yùn)功能異常從而在股骨頭壞死的發(fā)生中起到重要促進(jìn)作用。

3 PAI-1在NONFH的血管生成中的作用

NONFH患者的股骨頭壞死區(qū)域中的血管新生能力相對(duì)正常人群出現(xiàn)了顯著的減弱，Wu 等研究發(fā)現(xiàn)，股骨頭壞死組織標(biāo)本的血管標(biāo)志物CD31、血管假性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）較股骨骨折組織標(biāo)本顯著減少；體外研究也說(shuō)明了這一問(wèn)題，NONFH患者的血清可以抑制動(dòng)脈環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞的形成和血管的新生[18]。壞死骨區(qū)域的血管新生是壞死骨組織修復(fù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，新生血管的減少直接影響機(jī)體對(duì)于壞死骨的修復(fù)能力，也是未進(jìn)行治療的NONFH病情進(jìn)展的重要原因。當(dāng)針對(duì)血管新生功能受損予以治療后，股骨頭處骨小梁的丟失得到了顯著的抑制[19]。

圖1 PAI-1在纖溶系統(tǒng)中的作用

內(nèi)源性PAI-1 的異常改變?cè)隗w外和體內(nèi)均會(huì)影響血管生成。有研究報(bào)道當(dāng)宿主細(xì)胞產(chǎn)生超過(guò)生理濃度的PAI-1 時(shí)，腫瘤的血管新生受到了顯著的抑制[20]。而從PAI-1 敲除的小鼠中獲取的血管外植體的血管生成潛能顯著上升，加入PAI-1后這種潛能受到了明顯的抑制。當(dāng)血管外植體缺乏tPA時(shí)，其血管新生能力基本消失，在缺乏Plg的血管外植體中也觀察到了類(lèi)似的血管新生能力喪失的表現(xiàn)，而加入外源性tPA 后血管外植體的血管新生能力顯著提高。這些研究證據(jù)說(shuō)明纖溶酶活性對(duì)于血管生成是必不可少的[21]。PAI-1 既可以通過(guò)抑制纖溶酶原激活物活性來(lái)抑制血管新生，還可以通過(guò)與維生素C的高親和力結(jié)合而起到抑制玻連蛋白促血管生成的功能[22]。此外，眾所周知的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等幾個(gè)重要基本因子可以誘導(dǎo)血管生成[33]，異常上升的PAI-1便可以通過(guò)抑制促血管生成的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2和VEGFA通路減弱血管的重建和新生能力[23]。過(guò)高的PAI-1水平會(huì)使NONFH 患者壞死區(qū)域的血管新生能力顯著下降并進(jìn)一步破壞骨壞死修復(fù)功能，這正是NONFH患者的癥狀無(wú)法得到緩解甚至進(jìn)一步加重的重要因素。

4 PAI-1在NONFH的內(nèi)皮細(xì)胞損傷中的作用

內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）在很大程度上可以影響血管內(nèi)平衡，如血管修復(fù)和新血管生長(zhǎng)[24]。相比健康人，NONFH 患者血液循環(huán)中的EPCs 數(shù)量及其集落形成單位（colony forming unit，CFU）顯著減少，遷移能力明顯降低，細(xì)胞衰老加劇，體外血管生成能力也受到損害[25]。在另一項(xiàng)關(guān)于激素性NONFH 的臨床研究中也發(fā)現(xiàn)了同樣的問(wèn)題：NONFH 患者體內(nèi)的EPCs 和內(nèi)皮集落形成細(xì)胞（endothelial colony forming cells，ECFCs）的增殖能力、遷移能力、成血管能力都出現(xiàn)了顯著的下降[26]。激素誘導(dǎo)的NONFH 患者股骨頭中骨微血管的內(nèi)皮細(xì)胞增殖能力受到顯著抑制[27]。內(nèi)皮細(xì)胞損傷標(biāo)志物升高的人群與NONFH 患者有高度相關(guān)性，局部?jī)?nèi)皮功能障礙與NONFH之間存在潛在的聯(lián)系[28]。

纖溶調(diào)節(jié)因子與EPCs的生理能力和活性密切相關(guān)，tPA 增強(qiáng)骨髓中EPCs 的動(dòng)員能力，uPA 的表達(dá)增加可以調(diào)節(jié)EPCs 遷移[29]。而PAI-1能在血液中抑制tPA活性，也可以在內(nèi)皮細(xì)胞中抑制tPA的分泌，即其可以間接影響EPCs 的功能和數(shù)量，過(guò)表達(dá)的PAI-1對(duì)于EPCs可以起到負(fù)調(diào)控作用[12]。除了這種間接作用以外，PAI-1 還可以通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）抑制EPCs 的活性。過(guò)高的PAI-1會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells，ECs）對(duì)外界環(huán)境毒性的敏感性上升，最終影響ECs 的存活。周細(xì)胞條件培養(yǎng)基（pericyte cell medium，PCM）含有一種生物活性成分，在體外可以控制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和小管的形成，并且這些反應(yīng)可能部分地被PAI-1 的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)增加所控制[30]。以上這些研究可以說(shuō)明NONFH的EPCs的異常表現(xiàn)是由于PAI-1的異常升高所致。

5 PAI-1在NONFH的骨細(xì)胞變化中的作用

NONFH 患者中的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞均有不同程度的改變，這些也可能是股骨頭壞死的重要影響因素。NONFH患者的股骨頭中細(xì)胞凋亡的比例顯著高于創(chuàng)傷性骨壞死患者。相對(duì)股骨遠(yuǎn)端區(qū)域，壞死的股骨頭區(qū)域中的成骨細(xì)胞的增殖能力出現(xiàn)了下降，成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡更為頻繁[31]。而比較NONFH 患者與無(wú)骨壞死的正常人群可以發(fā)現(xiàn)其BMSCs的活性、增殖能力均明顯下降[32]。類(lèi)似的臨床研究也證實(shí)：NONFH 患者的BMSCs 成骨基因的表達(dá)和成骨分化能力與正常人群相比出現(xiàn)了顯著的減少[33]，骨礦物質(zhì)密度也表現(xiàn)為明顯的減少，骨代謝率指標(biāo)則顯著上調(diào)[34]。

而活性構(gòu)象的PAI-1 能抑制成骨細(xì)胞的礦化能力和成骨基因表達(dá)水平[35]（圖2），在骨損傷發(fā)生后，敲除PAI-1 基因的小鼠中堿性磷酸酶陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量相較于未敲除PAI-1的小鼠顯著增多，其骨修復(fù)的速度也明顯高于未敲除PAI-1 的小鼠[36]。與正常的卵巢切除小鼠相比，缺乏PAI-1的小鼠在卵巢切除后皮質(zhì)骨的流失未見(jiàn)明顯區(qū)別，但其小梁骨的丟失遠(yuǎn)小于正常卵巢切除小鼠，而當(dāng)使用PAI-1 抑制劑處理后，其股骨處的小梁骨丟失減少。這證明PAI-1 在骨代謝中起到促進(jìn)作用[37]。過(guò)高的PAI-1 蛋白可以通過(guò)其與玻連蛋白的高親和力減少間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）與玻連蛋白的黏附，這直接導(dǎo)致MSCs 的存活率下降，而存活的MSCs 會(huì)進(jìn)一步釋放PAI-1 從而影響細(xì)胞的長(zhǎng)期存活[38]。所以異常上調(diào)的PAI-1 對(duì)于NONFH 中骨細(xì)胞增殖、分化和代謝起到了重要的負(fù)面調(diào)控作用。

圖2 PAI-1對(duì)成骨細(xì)胞分化的影響

6 PAI-1作為NONFH潛在治療靶點(diǎn)的前景

如上所述，PAI-1 可以通過(guò)多種機(jī)制影響NONFH 的病理發(fā)展進(jìn)程。將與NONFH 具有緊密聯(lián)系的調(diào)控因子PAI-1作為潛在的治療靶點(diǎn)，通過(guò)對(duì)其針對(duì)性的抑制，最終延緩并改善NONFH 病情進(jìn)展的方案可以作為NONFH 治療的一種新思路，但目前國(guó)內(nèi)外并沒(méi)有與其相關(guān)的研究。抑制PAI-1 的安全性已經(jīng)有研究證實(shí)。抑制PAI-1后，抗血栓形成的作用是通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)源性纖溶活性實(shí)現(xiàn)的，并沒(méi)有直接影響凝血和血小板功能[39]?；蛐蜑镻AI-1-/-的小鼠在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中并未受到PAI-1 缺失的影響，在具有PAI-1缺陷的人群中也未發(fā)現(xiàn)自發(fā)性出血傾向，并未觀察到其他明顯的不良反應(yīng)[40]。在使用PAI-1 抑制劑抑制PAI-1活性以后，動(dòng)物模型的血栓形成受到了顯著的抑制，但整體止血能力并沒(méi)有受到影響[41]。因此，PAI-1 作為NONFH 的潛在治療靶點(diǎn)具有相當(dāng)?shù)目尚行?、?chuàng)新性和安全性。

7 PAI-1抑制劑的研究進(jìn)展

目前已開(kāi)發(fā)出均針對(duì)PAI-1的抑制劑，這些抑制劑從不同方面對(duì)PAI-1 的活性、功能、合成等進(jìn)行抑制（表1）。

7.1 單克隆抗體抑制劑

早在1986 年，有人提出了第一種可以用于中和PAI-1 的單克隆抗體[48]。目前，可抑制PAI-1 活性的單克隆抗體至少可以細(xì)分為三種不同的類(lèi)別：第一類(lèi)單克隆抗體可以通過(guò)其表位的ESPI-12、MAI-12、MA-42A2F6、MA-44E4 和MA-56A7C10 等殘基影響PAI-1 的RCL，直接干擾PAI-1 與其靶蛋白酶的結(jié)合；第二類(lèi)單克隆抗體則被稱(chēng)為轉(zhuǎn)換抗體，它通過(guò)誘導(dǎo)改變生成PAI-1的底物途徑來(lái)抑制PAI-1的活性；第三類(lèi)單克隆抗體（如H4B3等）對(duì)PAI-1的抑制性是通過(guò)加速PAI-1轉(zhuǎn)化為其潛在構(gòu)象達(dá)到的[42]。

7.2 多肽類(lèi)抑制劑

已經(jīng)有很多研究證明，PAI-1與目標(biāo)蛋白酶的相互作用需要其RCL重排成一種適合與蛋白酶活性位點(diǎn)初始結(jié)合的構(gòu)象，并且這種重排涉及其A-β 折疊的頂部或附近的結(jié)構(gòu)元素。一些多肽類(lèi)抑制劑，如CDE-096被設(shè)計(jì)出來(lái)用于抑制PAI-1的活性，主要參與PAI-1的RCL結(jié)構(gòu)的結(jié)合，兩者之間可以形成穩(wěn)定的構(gòu)象使得RCL不再能夠采用必要的關(guān)鍵構(gòu)象以用于蛋白酶結(jié)合[43]。

7.3 小分子抑制劑

多種小分子抑制劑可以有效抑制PAI-1的作用，其主要作用機(jī)制是誘導(dǎo)PAI-1 由活性構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的潛在構(gòu)象并與PAI-1 結(jié)合形成可以被蛋白酶降解的底物。鏈霉菌屬物種產(chǎn)生的一些二酮哌嗪類(lèi)化合物具有PAI-1 的抑制活性。為了提高對(duì)于PAI-1的抑制作用，有研究基于這些二酮哌嗪模板，構(gòu)建了新的PAI-1 小分子抑制性化合物（如XR5118 和XR11211）。在靜脈內(nèi)施用XR5118（5 mg/kg）后，在離體血凝塊溶解測(cè)定中血液凝塊溶解的速率和程度出現(xiàn)了顯著的增加[49]。Tiplaxtinin，一種吲哚衍生物，也是一種非常有前途的PAI-1 抑制劑[47]。在幾種動(dòng)物模型中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了該P(yáng)AI-1 抑制劑可以被用于治療目的[50]。除此之外，Triton X-100，一種廣泛用于生化分析緩沖液的洗滌劑，也顯示出同樣的抑制PAI-1活性的能力[45]。

7.4 合成抑制劑

刺激內(nèi)源性纖維蛋白溶解的另一種方法是抑制PAI-1生成。一些目前上市的藥物，例如噻唑烷二酮類(lèi)可通過(guò)抑制腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）介導(dǎo)的PAI-1生成來(lái)降低血漿中PAI-1水平[51]。而丁二烯衍生物T-686 減弱了TGF-β 誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞中PAI-1抗原積累的增加，通過(guò)動(dòng)物模型證明了其可以降低PAI-1的活性，并下調(diào)主動(dòng)脈和動(dòng)脈血管缺損處的PAI-1 的mRNA 的表達(dá)水平[52]。也有報(bào)道稱(chēng)對(duì)PAI-1 mRNA（MPO-16R）反義寡核苷酸降低了大鼠血漿和血小板中的PAI-1活性[53]。

盡管PAI-1被認(rèn)為是NONFH的潛在治療靶點(diǎn)之一，但其抑制劑尚未大量應(yīng)用于臨床治療，以上相關(guān)的抑制劑的研究目前大多停留在基礎(chǔ)研究及臨床前實(shí)驗(yàn)階段。被觀察到可以抑制骨髓脂肪干細(xì)胞PAI-1表達(dá)水平的他汀類(lèi)藥物有時(shí)會(huì)被用于NONFH的預(yù)防及早期的治療[54]。但目前國(guó)內(nèi)外暫缺少關(guān)于該藥物的PAI-1抑制能力在預(yù)防和治療NONFH中具體作用的研究。PAI-1抑制劑在NONFH治療中的應(yīng)用也亟需進(jìn)一步的深入系統(tǒng)研究。

表1 現(xiàn)有PAI-1抑制劑的研究報(bào)道

綜上所述，PAI-1 在NONFH 患者中存在特異性升高，誘發(fā)了異常纖溶狀態(tài)及血運(yùn)障礙，對(duì)其內(nèi)皮損傷、血管新生減少和骨細(xì)胞分化增殖能力減弱也起到促進(jìn)NONFH 病理變化的作用。PAI-1 可以作為NONFH的無(wú)創(chuàng)性生物標(biāo)志物用于高危人群的篩查并成為NONFH潛在治療靶點(diǎn)。PAI-1抑制劑的研究對(duì)于NONFH的臨床治療有相當(dāng)重要的意義，對(duì)于PAI-1 的高效特異性的抑制能夠多途徑多角度的緩解NONFH 患者病情的進(jìn)一步進(jìn)展，并可以作為早期治療的有效手段以及在中后期重要輔助治療方法。目前對(duì)于NONFH中PAI-1的作用機(jī)制及其抑制劑的研究均尚在初期階段，并未完全明晰，進(jìn)一步的研究將有助于NONFH 的發(fā)病機(jī)制的闡明，并在臨床上對(duì)NONFH早期預(yù)防和中期治療提供理論支持和依據(jù)。