鹽酸氟桂利嗪致帕金森綜合征1例并文獻(xiàn)回顧

張永燕， 朱曉雯， 司紅遠(yuǎn)， 國曉霞， 鄭 慜， 王惠娟

藥源性帕金森綜合征(drug-induced parkinsonism，DIP)是藥物所致的運(yùn)動(dòng)障礙、強(qiáng)直綜合征[1]，為常見的醫(yī)源性神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。DIP嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，然而臨床醫(yī)師甚至神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師經(jīng)常不能識(shí)別并給予正確治療，早期識(shí)別出DIP盡早治療顯得尤為重要[2]?，F(xiàn)報(bào)道我院收治的1例DIP患者的臨床資料并進(jìn)行文獻(xiàn)回顧。

1 臨床資料

患者，男，67歲，農(nóng)民。主因雙手抖動(dòng)2月余，動(dòng)作慢20 d于2019年10月15日入院。患者于2 m前出現(xiàn)雙手搓丸樣抖動(dòng)，未在意。20 d前雙手不自主抖動(dòng)加重，影響持筷，并出現(xiàn)在床上翻身困難，走路摔倒3次，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院頭部CT檢查示多發(fā)腔隙性梗塞灶，腦萎縮。既往頭暈病史10余年，一直口服“鹽酸氟桂利嗪 20mg 3/d”，腦梗死病史10余年，未遺留后遺癥，便秘2 m，入睡困難2 m。查體：一般生命體征平穩(wěn)，心肺腹查體未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，言語減少，面具臉，眼球運(yùn)動(dòng)自如，雙手節(jié)律性震顫，四肢齒輪樣肌張力增高，前傾體態(tài)，慌張步態(tài)。輔助檢查：入院UPDRS評(píng)分：34分。頭顱MRI：1.雙側(cè)半卵圓中心、放射冠、右側(cè)基底節(jié)、右側(cè)側(cè)腦室后角旁、胼胝體膝部多發(fā)腔隙缺血灶2.額葉軟化灶伴周圍膠質(zhì)細(xì)胞增生3.腦白質(zhì)稀疏，腦萎縮。MRA：顱內(nèi)動(dòng)脈硬化表現(xiàn)。頸部血管超聲：雙側(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚，雙側(cè)頸總動(dòng)脈、右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊形成；右側(cè)椎動(dòng)脈走行迂曲，右側(cè)椎動(dòng)脈收縮期可疑小切跡形成，左側(cè)椎動(dòng)脈收縮期小切跡形成；雙側(cè)鎖骨下動(dòng)脈斑塊形成，右側(cè)鎖骨下動(dòng)脈輕中度狹窄？左側(cè)鎖骨下動(dòng)脈輕中度狹窄，盜血形成(隱匿型)？。心臟超聲：主動(dòng)脈瓣鈣化，輕度關(guān)閉不全，二三尖瓣輕度關(guān)閉不全，左室舒張功能I度，右心聲學(xué)造影陽性，RLS分級(jí)(I級(jí))。血同型半胱氨酸19.6 μmol/L。心電圖、血尿便常規(guī)、術(shù)前4項(xiàng)、凝血常規(guī)、生化全項(xiàng)、甲功游離4項(xiàng)、糖化血紅蛋白正常。診斷藥源性帕金森綜合征。入院后給予“多巴絲肼片 62.5 mg 3/d”，停服鹽酸氟桂利嗪。2 d后患者手抖次數(shù)較前減少。住院7 d后癥狀好轉(zhuǎn)出院，出院UPDRS評(píng)分：24分。隨訪1 m時(shí)患者癥狀同出院，停用治療藥物，隨訪9 m患者癥狀同出院。

2 討 論

DIP是過量服用可致病藥物誘發(fā)的與原發(fā)性帕金森病癥狀及體征相似的綜合征[3]。其為繼特發(fā)性帕金森病后帕金森綜合征的第二常見病因，因兩者癥狀相似，DIP常易被誤診[4]。臨床早期識(shí)別及治療對(duì)預(yù)后有益。

2.1 常見可致病藥物 臨床中導(dǎo)致DIP的藥物多種多樣，大致分為以下幾類[5，6]：(1)高風(fēng)險(xiǎn)藥物：①多巴胺D2受體阻滯劑：抗精神病藥：丁酰苯類(氟哌啶醇)，吩噻嗪類(奮乃靜、氟奮乃靜)，噻噸類(氟哌噻噸)，苯甲酰胺衍生物(舒必利)；非典型抗精神病藥：利培酮(特別是高濃度)；止吐藥/胃動(dòng)力藥：甲氧氯普胺、多潘立酮 ②多巴胺耗竭劑：川芎嗪、降壓藥物(利血平、甲基多巴)。(2)中風(fēng)險(xiǎn)藥物：①鈣通道阻滯劑：氟桂利嗪、桂利嗪、異博定 ②抗驚厥藥：丙戊酸鈉 ③抗躁狂藥：鋰 ④非典型抗精神病藥物：利培酮、氯氮平(特別是高劑量)。(3)低風(fēng)險(xiǎn)藥物：抗抑郁藥：5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥和某些單胺氧化酶抑制劑；抗心律失常藥：胺碘酮，普魯卡因；免疫抑制劑環(huán)、抗真菌藥、抗生素、抗病毒藥、化療藥、他汀類藥物、激素等。本例患者為長期口服鈣通道阻滯劑鹽酸氟桂利嗪致病。

2.2 發(fā)病機(jī)制 DIP最常見的發(fā)病機(jī)制可以歸納為3種[7]：(1)多巴胺功能的改變：是由突觸前多巴胺耗竭(利血平、川芎嗪)、假性遞質(zhì)(甲基多巴)、多巴胺D2受體阻斷(多巴胺受體阻滯劑、止吐劑、川芎嗪、鈣通道阻滯劑)引起；(2)細(xì)胞水平的改變：包括線粒體呼吸鏈功能障礙(鈣通道阻滯劑、丙戊酸鈉)；(3)運(yùn)動(dòng)回路水平的改變：如γ-氨基丁酸(GABA)能系統(tǒng)(丙戊酸)的過度活躍或擬膽堿作用。其中鹽酸氟桂利嗪為一種選擇性哌嗪類鈣通道阻滯劑，可阻斷鈣內(nèi)流，起到擴(kuò)血管作用，常用于治療頭暈、頭痛、腦血管病等，但脂溶性高，半衰期長，老年人容易蓄積[8]。其可在治療劑量下發(fā)病，阻斷紋狀體多巴胺D2受體，可使單胺類突觸前神經(jīng)元酪氨酸羥化酶的丟失導(dǎo)致多巴胺缺失而致病[9]。

2.3 臨床特征

2.3.1 危險(xiǎn)因素 許多研究探討了DIP的危險(xiǎn)因素，包括年齡、性別、遺傳因素、藥物劑量等。Savica等[10]在一項(xiàng)基于人群30 y的研究中發(fā)現(xiàn)DIP的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，并且在所有年齡段中女性的發(fā)病率高于男性。年齡為DIP的主要危險(xiǎn)因素，隨著年齡增長黑質(zhì)細(xì)胞退化、多巴胺濃度降低[11]。性別的差異表明雌激素抑制多巴胺受體的表達(dá)，確切機(jī)制有待研究[12]。在一項(xiàng)接受抗精神病藥物治療誘發(fā)的DIP研究中，不吸煙患者較吸煙患者更易發(fā)展為DIP[13]。Kim等[14]的一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，致病藥物近期或累積劑量高、患血管性疾病、癡呆等與DIP有顯著關(guān)聯(lián)。Jhang等[15]在一項(xiàng)有關(guān)氟桂利嗪的全國性研究中，用藥持續(xù)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)障礙病史、家族史等與DIP的發(fā)生相關(guān)。本例患者為老年人，既往有腦梗死病史，口服鹽酸氟桂利嗪長達(dá)10 y，危險(xiǎn)因素較多。

2.3.2 臨床表現(xiàn) DIP表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、姿勢平衡障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩，以肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩為主要特征。與原發(fā)性帕金森病相比，不同之處在于[3，7]：(1)起病快、進(jìn)展迅速。(2)多見于老女性。(3)震顫不常見，當(dāng)震顫存在時(shí)多為對(duì)稱性的，上肢重于下肢，手部震顫較少。(4)抗膽堿作用明顯。(5)對(duì)左旋多巴類制劑反應(yīng)不敏感。(6)停用致病藥物后，癥狀在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)緩解。Teive等[16]進(jìn)行的氟桂利嗪和桂利嗪的歷史及臨床分析表明氟桂利嗪和桂利嗪誘發(fā)的帕金森綜合征是帕金森綜合征的主要原因之一，在治療前庭障礙疾病方面療效欠佳且在大部分的帕金森綜合征病例中致病作用明顯，應(yīng)嚴(yán)禁患者自由使用。本例患者為長期自行口服鹽酸氟桂利嗪改善頭暈癥狀后出現(xiàn)DIP，臨床癥狀符合DIP表現(xiàn)。

2.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)至少存在靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、姿勢平衡障礙中的2個(gè)癥狀；(2)使用多巴胺受體阻滯劑或多巴胺耗竭劑前無帕金森病癥狀；(3)用藥治療6 m后出現(xiàn)癥狀；(4)停止治療后6 m內(nèi)癥狀緩解[17，18]。本例患者口服鹽酸氟桂利嗪10 y后出現(xiàn)帕金森病癥狀，停藥2 d時(shí)手抖次數(shù)較發(fā)病時(shí)減少，停藥7 d時(shí)UPDRS評(píng)分明顯改善，符合DIP的診斷。

2.5 治療及預(yù)防 藥物引起的帕金森綜合征可嚴(yán)重致殘，臨床醫(yī)師在開處方時(shí)應(yīng)意識(shí)到任何有潛在不良反應(yīng)的藥物，防止DIP的發(fā)生最重要的在于預(yù)防[19]。應(yīng)基于使用藥物的益處和風(fēng)險(xiǎn)，在接受藥物治療的患者中，需要進(jìn)行仔細(xì)的監(jiān)測，以防止DIP的發(fā)展[14]。治療的第一步是在可能的情況下停用或減少致病藥物，并對(duì)患者進(jìn)行至少6 m的監(jiān)測，若病情惡化，建議改用與D2受體親和力較低的藥物[20]。若病因是典型抗精神病藥物，可換用低效能或非典型抗精神病藥物，長期使用抗精神病藥物同時(shí)預(yù)防性加用抗膽堿能藥物是不必要的[21]。對(duì)于應(yīng)用鈣通道阻滯劑氟桂利嗪治療某些疾病時(shí)，若長期使用氟桂利嗪(若超過3 m)，臨床醫(yī)師應(yīng)該權(quán)衡其療效和不良反應(yīng)[15]，用藥過程中密切觀察，出現(xiàn)癥狀盡早停藥，本例患者在發(fā)病2 m內(nèi)未在意而致病情逐漸加重。治療的第二步[7，19，20]可給予抗膽堿能藥物、金剛烷胺、左旋多巴等，但抗膽堿能藥物及金剛烷胺均為小型試驗(yàn)推薦，證據(jù)尚不充分，左旋多巴不常用于DIP是由于抗精神病藥物的突觸后D2受體阻斷及潛在的精神惡化作用，而對(duì)于DIP和DaT-SPECT異?；颊呖赏ㄟ^左旋多巴改善癥狀。本例患者應(yīng)用美多芭治療后，癥狀改善明顯，效果好。

綜上所述，對(duì)于DIP我們臨床醫(yī)師應(yīng)引起重視，應(yīng)熟悉致病藥物及其臨床特點(diǎn)，重在預(yù)防，及早發(fā)現(xiàn)及時(shí)診治。