阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療IS/TIA導(dǎo)致的出血特征及危險(xiǎn)因素分析

田紅嬌， 杜廣清

缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)是最常見區(qū)域性腦組織缺血壞死的顱腦疾病，約占腦卒中發(fā)生率的85%，致死致殘率高，且復(fù)發(fā)率達(dá)11.88%[1，2]。臨床表明30%的IS患者發(fā)病前存在短暫性腦缺血(transient Ischemic Attack，TIA)癥狀，且TIA患者在 90 d 內(nèi)進(jìn)展為腦卒中的發(fā)生率高達(dá)10%，是臨床卒中的有效預(yù)警信號(hào)[3]?？寡“逅幬镏委熓强刂芓IA進(jìn)展以及預(yù)防IS復(fù)發(fā)的基本臨床方案。而阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛是預(yù)防和治療IS或TIA的一線藥物，可降低卒中患者再發(fā)缺血事件和死亡率[4]。然而PLATO研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用替格瑞洛增加出血風(fēng)險(xiǎn)，且致死性顱內(nèi)出血的發(fā)生率增加10倍[5]。國(guó)內(nèi)學(xué)者李健楠發(fā)現(xiàn)臨床阿司匹林聯(lián)用替格瑞洛抗血小板治療過程中出血事件的發(fā)生率增加30.3%，是限制替格瑞洛應(yīng)用的主要因素[6]。然而有關(guān)阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛致出血的風(fēng)險(xiǎn)因素鮮有報(bào)道，故本研究針對(duì)臨床IS和TIA患者，探究阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療IS/TIA致出血的風(fēng)險(xiǎn)因素分析，旨在為臨床醫(yī)師積極控制危險(xiǎn)因素，減少出血風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生提供臨床證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年12月-2018年12月入住首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院的IS及TIA患者501例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參考《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]或《中國(guó)短暫性腦缺血發(fā)作早期診治指導(dǎo)規(guī)范2016》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合影像學(xué)資料確診為IS或TIA者；(2)癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)納入本項(xiàng)研究；(3)預(yù)計(jì)生存期>1 y者；(4)年齡≥18歲，且≤70歲者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并出血性腦卒中以及腦腫瘤等其他腦血管事件者；(2)合并凝血功能障礙等血液性疾病者；(3)計(jì)劃行腦血管或冠狀動(dòng)脈支架治療者；(4)阿司匹林或替格瑞洛耐受或過敏者；(5)合并精神障礙性疾病或無法隨訪困難者。納入對(duì)象中男性301例，女性200例；年齡35～75歲，中位年齡60歲，詳細(xì)資料見表2。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方案 研究對(duì)象均采用阿司匹林聯(lián)用替格瑞洛治療，治療方案為：第1 d研究對(duì)象均口服180 mg替格瑞洛(阿斯利康制藥公司)以及300 mg阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)治療，隨后所有研究對(duì)象均口服90 mg替格瑞洛以及50 mg阿司匹林，2 次/d，治療周期為90 d。

1.2.2 資料統(tǒng)計(jì) 于入院后1 d采集患者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙史以及飲酒史等基線資料；高血壓病史、糖尿病史、消化道出血史、腦卒中史、消化性潰瘍病史、心臟病史、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑治療史以及PPI治療史；并在患者入院時(shí)CRUSADE 評(píng)分表評(píng)估患者出血風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.3 血管風(fēng)險(xiǎn)事件隨訪 所有患者均隨訪1 y，隨訪形式為門診隨訪及電話隨訪，隨訪截止為發(fā)生出血事件或隨訪1 y。出血級(jí)別為：(1)非致命性出血：未達(dá)到致命性出血治療標(biāo)準(zhǔn)；(2)致命性出血：出血致低血壓、血管加壓藥物、輸血治療或需手術(shù)治療。出血部位：皮膚、粘膜、眼底、牙齦、尿道、心包填塞、顱內(nèi)出血、消化道出血。末次隨訪時(shí)間為2019年12月2日。

2 結(jié) 果

2.1 出血事件資料統(tǒng)計(jì) 隨訪出現(xiàn)終點(diǎn)事件或1 y后，501例研究對(duì)象中共有89例患者出血，總出血率為17.76%，其中27例患者出現(xiàn)致命性出血，發(fā)生率為5.39%，其中顱腦出血發(fā)生率最高，為1.60%。而非致命性出血發(fā)生62例，發(fā)生率為12.38%，其中皮膚發(fā)生率最高，為2.59%。同時(shí)致命性出血患者中有26(5.19%)例患者因出血導(dǎo)致替格瑞洛停藥，而非致命性出血患者中有38(7.58%)例患者因出血導(dǎo)致替格瑞洛用量減半，出血詳細(xì)資料見表1。

表1 研究對(duì)象出血事件資料[n(%)]

2.2 基線及臨床資料比較 與未發(fā)生出血事件的患者相比，發(fā)生血管事件患者的年齡、BMI以及CRUSADE 評(píng)分顯著升高(P<0.05)，同時(shí)吸煙史、高血壓病史、心肌梗死史、消化道潰瘍史以及PPI治療史比例顯著升高(P<0.05)，而經(jīng)統(tǒng)計(jì)其他基線及臨床資料分析發(fā)現(xiàn)兩組患者無差異(P>0.05)(見表2)。

表2 基線及臨床資料比較(n=502)

2.3 出血危險(xiǎn)因素分析 結(jié)合指標(biāo)意義和初篩結(jié)果，將年齡、BMI、吸煙史、高血壓史、心肌梗死史、消化性潰瘍史、PPI治療史以及CRUSADE高危和極高危等指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行向后逐步Logistic回歸分析，因變量為是否出現(xiàn)出血事件(出血事件=1，無出血事件=0)。分析結(jié)果表明，年齡、吸煙史、心肌梗死史、消化性潰瘍病史以及CRUSADE評(píng)分≥41分為影響出血事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05)(見表3)。

表3 影響患者出血的多因素 Logistic 回歸分析

3 討 論

IS及TIA是臨床高發(fā)的腦血管疾病，研究發(fā)現(xiàn)我國(guó)每年有超過79.5萬人罹患IS或TIA，是影響社會(huì)公共衛(wèi)生的關(guān)鍵問題[9]。阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛抗血小板治療是預(yù)防IS及TIA復(fù)發(fā)的一線治療手段，是《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南(2018)》中的ⅠA級(jí)推薦方案[7]。研究表明IS和TIA患者發(fā)病24 h內(nèi)給予雙抗治療，患者90 d內(nèi)腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，可降低心血管死亡及血栓性心血管事件的發(fā)生率，臨床獲益顯著。然而國(guó)內(nèi)學(xué)者顧江濤發(fā)現(xiàn)替格瑞洛在強(qiáng)化抗血小板的同時(shí)可增加出血風(fēng)險(xiǎn)[10]。而國(guó)外學(xué)者Lee同樣表明雙抗治療IS或TIA可增加患者治療期間出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)隨雙抗治療時(shí)間延長(zhǎng)，出血風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。本文首次分析阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療IS或TIA的出血資料，同時(shí)分析導(dǎo)致出血事件發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素。

本研究通過對(duì)501例IS及TIA患者隨訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)在阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療過程中，1 y內(nèi)共發(fā)生89例出血，總出血率為17.76%，同時(shí)致命性出血發(fā)生率為5.39%，非致命性出血發(fā)生率為12.38%，這與國(guó)內(nèi)學(xué)者田方圓等研究結(jié)論較為一致[12]。此外隨訪結(jié)果提示出血可導(dǎo)致替格瑞洛藥量減半或停藥，甚至引起研究對(duì)象血紅蛋白水平降低，甚至出現(xiàn)出血性低血壓，嚴(yán)重威脅患者生命安全。國(guó)外學(xué)者Priglinger發(fā)現(xiàn)盡管阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛廣泛應(yīng)用于IS及TIA的治療，臨床獲益明顯[13]。但不可否認(rèn)的是因雙抗治療引起的出血是臨床應(yīng)用方案中存在的嚴(yán)重且不可避免的問題。然而阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療方案適用的最佳患者類型仍有待進(jìn)一步研究，因此分析何種患者易在治療中發(fā)生出血以及影響雙抗治療致出血的危險(xiǎn)因素具有重要臨床意義。

本研究通過單因素以及l(fā)ogistics回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡、吸煙史、心肌梗死史、消化性潰瘍病史以及CRUSADE評(píng)分≥41分為影響出血事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Bossard發(fā)現(xiàn)煙草中的有害物質(zhì)可上調(diào)白介素-6和腫瘤壞死因子，損害血管的結(jié)構(gòu)和功能，增加出血風(fēng)險(xiǎn)[14]。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)出血者多發(fā)生于梗死區(qū)域新鮮出血，尤其是在心肌梗死史和CRUSADE評(píng)分過高者新發(fā)出血多發(fā)生于舊梗死灶，文獻(xiàn)表明在溶栓抗血小板治療中易導(dǎo)致血管壁缺血性損傷，增加腦卒中和腦梗死自然轉(zhuǎn)歸過程出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)[15]。這表明存在上述危險(xiǎn)因素的患者在進(jìn)行雙抗治療中易發(fā)生出血并發(fā)癥，臨床醫(yī)師應(yīng)針對(duì)存在上述危險(xiǎn)因素的IS和TIA的患者應(yīng)加強(qiáng)雙抗治療指征的評(píng)估，或者對(duì)存在危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)或糾正，如戒煙等。同時(shí)對(duì)于存在心機(jī)梗死病史或消化道潰瘍患者應(yīng)加強(qiáng)隨訪監(jiān)控，加強(qiáng)門診或電話隨訪，旨在早發(fā)現(xiàn)出血情況，減少因出血引起的低血壓或停藥。

綜上所述，本研究針對(duì)采用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療的IS和TIA的臨床患者，通過隨訪發(fā)現(xiàn)雙抗治療可導(dǎo)致出血，同時(shí)年齡、吸煙史、心肌梗死史、消化性潰瘍病史以及CRUSADE評(píng)分為高危和極高危為影響出血事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素。這提示在制定IS和TIA患者抗血小板治療方案時(shí)應(yīng)積極評(píng)估患者的危險(xiǎn)因素，有利于降低治療過程中的出血風(fēng)險(xiǎn)。