吉蘭-巴雷綜合征譜系疾病研究進(jìn)展

馮國賀， 趙繼巍， 于宏麗， 段淑榮綜述， 趙敬堃審校

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)是一組自身免疫性周圍神經(jīng)疾病，由Guillain，Bane和Strohl在1916年首先報道并進(jìn)行詳細(xì)描述。GBS可能與某些病原體感染后誘發(fā)免疫反應(yīng)有關(guān)，空腸彎曲菌(campylobacter jejuni，CJ)是引起人類胃腸道感染的為常見病原菌之一，認(rèn)為CJ是GBS的重要前驅(qū)感染病原[1]。GBS分為經(jīng)典型與變異型，經(jīng)典型GBS主要表現(xiàn)為對稱性肢體癱瘓，腱反射受損，伴或不伴感覺異常，變異型GBS表現(xiàn)差異大，通常只出現(xiàn)局部癥狀，因此又稱為局限性GBS，目前認(rèn)識尚不足。

1 流行病學(xué)

GBS在任何年齡、季節(jié)均可發(fā)病。來自秘魯衛(wèi)生部的數(shù)據(jù)顯示EsSalud和SuSalud醫(yī)院2012年至2017年期間出院患者信息顯示，其中20至59歲患者中男性患病率較高。每10萬居民的GBS全國發(fā)病率分別是0.62(2015年)、0.92(2016年)、0.91(2017年)，在老年中和男性中均較高，總體病死率為3.5%[2]。GBS各亞型在不同地區(qū)發(fā)病率不相同，急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathies，AIDP)在歐美GBS患者中占90%，我國和日本等亞洲國家最常見的亞型是急性運動軸索性神經(jīng)病(acute motor axonal neuropathy，AMAN)[3]。

2 發(fā)病機制

2.1 感 染

2.1.1 GBS前驅(qū)感染常見病菌 多數(shù)GBS患者病前1～4 w伴消化道或呼吸道前驅(qū)感染史，許多病毒或細(xì)菌與GBS有關(guān)聯(lián)，包括：空腸彎曲桿菌、EB病毒、單純皰疹病毒、非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒、乙型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、流感嗜血桿菌、肺炎支原體等，其中空腸彎曲菌最常見，為革蘭氏陰性微需氧菌。CJ是導(dǎo)致腹瀉的常見病菌，糞-口途徑是主要的傳播途徑。CJ是GBS的常見觸發(fā)因素，約占20%，在美國和歐洲達(dá)到30%，在亞洲更常見，中國和韓國的AMAN患者與空腸彎曲菌關(guān)系更大[4]。有文獻(xiàn)報道，幽門螺旋桿菌與GBS的發(fā)病存在一定關(guān)聯(lián)，具體機制尚不明確。

2.1.2 空腸彎曲菌導(dǎo)致GBS的發(fā)病機制 由于空腸彎曲桿菌脂質(zhì)寡糖(LOS)和宿主神經(jīng)節(jié)苷脂之間的存在相同的抗原決定簇，機體產(chǎn)生抗病原菌抗體，即神經(jīng)節(jié)苷脂抗體(GM1抗體)，人體GM1主要存在于郎飛氏結(jié)附近的髓鞘和軸突，同時識別神經(jīng)節(jié)苷脂而發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，損傷髓鞘蛋白及軸索。證據(jù)還表明細(xì)胞介導(dǎo)和先天免疫在GBS發(fā)病機制中的起積極作用，在GBS患者體內(nèi)血清中檢測出IgG型抗GM1抗體及抗神經(jīng)節(jié)苷脂GM2抗體，Miller-Fisher綜合征 (Miller Fisher syndrome，MFS)患者中檢測出抗GQ1b抗體陽性率高。此外，空腸彎曲菌還可產(chǎn)生一種與神經(jīng)節(jié)甘脂結(jié)合的腸毒素，損傷周圍神經(jīng)髓鞘蛋白[5]。由于遺傳易感性不同，相同菌株的感染可能在不同的患者中產(chǎn)生不同的結(jié)果[6]。據(jù)報道，就GBS而言，在顱神經(jīng)損害、感覺障礙和共濟失調(diào)方面，流感病毒感染后的病例比空腸彎曲桿菌感染后的病例更常見(分別為46% vs 15%，75% vs 46%和29% vs 4%；所有P<0.01)[7]。

2.2 疫苗 接種流感疫苗接種后引起GBS的發(fā)病率首次報告于1976年，當(dāng)時在美國進(jìn)行的一項全國性的流感大流行疫苗接種計劃。在大流行期間，大約有4000萬人接種了A型流感疫苗，隨后觀察到GBS發(fā)病率增加了8倍，特別是在接種后2～3 w甚至更多。2012年Wang等報道流感疫苗與吉蘭巴雷存在相關(guān)抗神經(jīng)節(jié)甘脂抗體，但并沒有發(fā)現(xiàn)GM1抗體與血凝素抑制滴度存在關(guān)聯(lián)[8]。也曾有報道指出接種流感疫苗后發(fā)生GBS的原因可能與內(nèi)毒素和疫苗誘導(dǎo)的自身免疫協(xié)調(diào)作用有關(guān)，但接種疫苗而引起GBS是一種罕見的事件，流感疫苗對于人體的益處大大超過了這種潛在的風(fēng)險[9]。

2.3 其他 另外，手術(shù)、免疫抑制劑的使用、妊娠、器官移植等也可以成為誘發(fā)GBS的可能因素。據(jù)報道，外科手術(shù)與GBS之間的關(guān)聯(lián)稍弱，但顯示骨骼(椎骨和四肢)和消化器官的外科手術(shù)與GBS顯著相關(guān)，手術(shù)可能會通過激活內(nèi)分泌應(yīng)激系統(tǒng)來改變免疫系統(tǒng)的平衡并導(dǎo)致短暫的免疫抑制，從而導(dǎo)致GBS的發(fā)生[10]。

3 臨床表型

3.1 經(jīng)典型GBS 患者患病前多伴前驅(qū)感染事件，多為呼吸道或者消化道感染史。主要表現(xiàn)為急性對稱性肢體癱瘓，疾病多呈單時相、上升性進(jìn)展，反射減弱或消失，可伴有感覺異常。大部分患者病情在2 w內(nèi)達(dá)高峰，4 w內(nèi)不再進(jìn)展，于1～2 m內(nèi)開始恢復(fù)。

經(jīng)典型GBS分為AIDP和AMAN，二者主要根據(jù)病例特點進(jìn)行分型，兩者臨床表現(xiàn)相似。

3.2 變異型GBS 由于變異型GBS臨床表現(xiàn)通常只局限于某一部位，因此學(xué)者又稱其為局限性GBS。包括AMSAN、急性泛自主神經(jīng)病(acute panautonomic neuropathy，APN)、急性感覺神經(jīng)病(acute sensory neuropathy，ASN)、MFS、頸-咽-臂型、Bickerstaff腦干腦炎(BBE)。

MFS是研究最多的變異型GBS疾病，1936年由Miller Fisher首先描述了MFS的三聯(lián)征，即眼外肌麻痹、共濟失調(diào)、腱反射減弱或消失。發(fā)病前可伴有前驅(qū)感染史，朱瑩等對2013年至2017年收治的MFS及GBS患者進(jìn)行分析比較發(fā)現(xiàn)，MFS患者呼吸道感染發(fā)生率高于GBS患者(48.6%比22.8%，P<0.05)，而GBS腹瀉發(fā)生率相對MFS較高(34.1%比60.8%，P<0.05)，淺感覺異常方面，MFS組更為少見[11]。

BBE是一種非常少見的發(fā)生于腦干的免疫性疾病，主要表現(xiàn)為眼外肌麻痹、共濟失調(diào)、椎體束征、腱反射亢進(jìn)、病理反射、意識障礙等。通常把BBE與MFS統(tǒng)稱為腦干腦炎[12]。綜上所述，曾有報道指出GBS臨床類型、頻率及臨床特征[13](見表1)。

表1 GBS臨床類型、頻率及臨床特征

其他罕見GBS疾病如以下幾種類型：ASN主要表現(xiàn)為對稱性感覺減退、疼痛或麻木、蟻行感等異樣感覺，通常無運動神經(jīng)受累的表現(xiàn)。AMSAN以運動性及感覺性周圍神經(jīng)軸索廣泛性受損為特點，主要表現(xiàn)為對稱性肢體無力及感覺障礙。急性泛自主性神經(jīng)病亦十分罕見，可出現(xiàn)廣泛性交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)受損的表象，伴或不伴有肢體無力或感覺異常。頸-咽-臂型主要累及頸肌、口咽肌、肩部肌肉，出現(xiàn)上述肌肉無力表現(xiàn)，雙下肢累及少見。

多顱神經(jīng)炎(polycranial neuritis，PCN)是最近報道的罕見型GBS譜系疾病，僅見個案報道。主要出現(xiàn)眼肌及咽喉肌無力，肢體無力受累輕。雙側(cè)面部癱瘓型(bifacial paresthesias，BFP)主要為急性進(jìn)展性雙側(cè)面部無力，其他顱神經(jīng)及肢體不受累及，也無抗神經(jīng)節(jié)苷脂IgG抗體陽性[14]。

由于GBS譜系疾病臨床表現(xiàn)不同，但病理特點相似，因此，Wakerly等在2014年對GBS和MFS提出了新的分類標(biāo)準(zhǔn)，這一標(biāo)準(zhǔn)將GBS分為經(jīng)典型和局灶型，其中局灶型主要包括：伴有感覺異常的雙側(cè)面癱、頸-咽-臂無力等；將MFS分為不完全型和中樞神經(jīng)系統(tǒng)型，其中不完全型包括：急性共濟失調(diào)型、急性眼外肌麻痹型，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)型主要是Bickerstaff腦干腦炎。雖然該分類標(biāo)準(zhǔn)包含了絕大部分GBS和MFS，但仍不包括一些非常少見的亞型，例如以多發(fā)顱神經(jīng)損害為特征的PCN，就是一種非常少見的GBS譜系疾病。盡管它的臨床表現(xiàn)與GBS一致，但與MFS和其他GBS亞型的診斷標(biāo)準(zhǔn)卻不相符。

4 輔助檢查

4.1 腦脊液檢查 絕大部分患者會出現(xiàn)腦脊液蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象，即腦脊液蛋白含量升高，白細(xì)胞數(shù)多小于10×106/L，50%GBS患者在起病1 w內(nèi)出現(xiàn)該現(xiàn)象，至3 w蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象可達(dá)到75%。有研究發(fā)現(xiàn)腦脊液蛋白含量多與髓鞘崩解產(chǎn)物、補體、抗體沉積有關(guān)，與臨床嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

4.2 電生理檢查 神經(jīng)電生理檢查對于GBS分型至關(guān)重要，80%GBS患者出現(xiàn)傳導(dǎo)速度減慢。AINP患者可出現(xiàn)運動傳導(dǎo)速度減慢、傳導(dǎo)阻滯，F(xiàn)波出現(xiàn)率減低和潛伏期異常。AMAN特征性運動神經(jīng)CMAP波幅降低，提示軸索損害。AMSAN患者感覺障礙重，運動及感覺神經(jīng)軸突均受損。MFS患者運動神經(jīng)檢查可正常，可出現(xiàn)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，SNA波幅降低，電生理檢查并非診斷MFS的必需條件。通常認(rèn)為傳導(dǎo)阻滯(CB)主要出現(xiàn)在AIDP患者中，但近幾年也有報道稱在AMAN出現(xiàn)CB。還有研究發(fā)現(xiàn)部分患者電生理表現(xiàn)隨著病程進(jìn)展發(fā)生變化[15]。

4.3 血清免疫檢查 通常GBS患者可檢測到抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，優(yōu)于IgM抗體可在體內(nèi)長期存在，因此IgG抗體較IgM抗體更有意義。不同的GBS類型可能對應(yīng)不同的抗體亞型，例如在AMAN型患者的體內(nèi)GM1a、GM1b、GD1a、Ga1NAc-GD1a等抗體是陽性的，AMSAN型患者的體內(nèi)GM1、GD1a抗體是陽性的，MFS型、BB型、頸-咽-臂型以及PCN型患者的體內(nèi)均可檢測到抗GQ1b抗體，除此之外，MFS型的患者GT1a抗體是陽性的，頸-咽-臂型的患者GT1a、GD1a抗體是陽性的，PCN型的患者體內(nèi)還可檢測到抗GT1a抗體，但APN和ASN型的患者體內(nèi)未檢測到相應(yīng)的抗體亞型，需要更加深入的研究，部分患者可檢測出CJ抗體、巨細(xì)胞病毒抗體、肺炎支原體抗體等病原體抗體。研究表明，與空腸彎曲菌感染的GBS患者相比，流感病毒感染的GBS患者的抗GQ1b血清陽性率顯著增高，而GM1和GD1a血清陽性率顯著降低，抗GQ1b和抗GT1a是流感病毒感染的GBS患者中檢測到的最多的抗糖脂抗體[7]。20世紀(jì)初，在MFS和BBE患者中發(fā)現(xiàn)了抗GQ1b抗體，并證明這兩種疾病屬于同一疾病譜，后來被稱為“抗GQ1b抗體綜合征”，Zhao等[16]報道抗GQ1b抗體綜合征是由空腸彎曲菌和流感嗜血桿菌感染引起的，這些細(xì)菌可誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抗GQ1b抗體，這些抗體與位于動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)、肌梭和腦干的GQ1b抗原結(jié)合，導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。Odaka等[17]根據(jù)不同臨床表現(xiàn)，將抗GQ1b抗體綜合征分為MFS、BBE、急性眼外肌麻痹、急性咽喉肌癱瘓和不同的重疊型，如MFS與GBS重疊型、BBE與GBS重疊型等。

5 診斷及鑒別診斷

5.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2010年《中國吉蘭巴雷綜合征診治指南》，診斷GBS必要條件有以下幾點：(1)呈急性起病，常有前驅(qū)感染史，病情逐漸進(jìn)展加重，2 w左右達(dá)高峰；(2)對稱性肢體、顱神經(jīng)支配的肌肉無力，腱反射減弱或消失，嚴(yán)重者可累計呼吸功能；(3)伴或不伴有輕度感覺及自主神經(jīng)功能異常；(4)腦脊液存在蛋白細(xì)胞分離顯像；(5)神經(jīng)電生理檢查顯示周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、傳導(dǎo)潛伏期延長、F波異常、傳導(dǎo)阻滯、異常波形離散，嚴(yán)重者出現(xiàn)軸索受損的表現(xiàn)；(6)病程有自限性。各型GBS有各自的特點：AIDP基本符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，AMSAN則出現(xiàn)感覺和運動神經(jīng)同時受累的表現(xiàn)，軸索受損明顯。AMAN突出特點為幾乎純運動神經(jīng)受損，軸索損害明顯。ASN主要為感覺神經(jīng)動作電位波幅下降或消失。急性泛自主神經(jīng)病為主要為廣泛交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)受累。MFS主要表現(xiàn)為眼外肌癱瘓、共濟失調(diào)和腱反射減弱或消失。

5.2 鑒別診斷 需要與以下疾病進(jìn)行鑒別診斷：周期性癱瘓：急性對稱性四肢癱瘓，發(fā)病時血鉀異常及相應(yīng)心電圖改變，補鉀后病情可在數(shù)小時或3～4 d恢復(fù)；急性脊髓炎：急性期可出現(xiàn)遲緩性癱瘓，但產(chǎn)出現(xiàn)椎體束征、橫貫性感覺障礙，常伴尿便異常；其他周圍神經(jīng)?。喝玢U、砷中毒引起的周圍神經(jīng)病，有明確的鉛、砷接觸史，若由卟啉病引起的周圍神經(jīng)病，可通過尿液經(jīng)過紫外線的照射或者接觸氧氣出現(xiàn)卟啉而鑒別；抗GQ1b抗體綜合征：包括MFS、BBE、急性眼外肌麻痹、急性咽喉肌癱瘓和不同的重疊型，抗GQ1b抗體陽性，而經(jīng)典型GBS出現(xiàn)感覺異常，可將二者進(jìn)行鑒別；其他還應(yīng)與脊髓灰質(zhì)炎、白喉感染、肉毒中毒、重癥肌無力、低磷血癥等鑒別。

6 治 療

6.1 對癥支持治療 有研究表明，當(dāng)患者出現(xiàn)以下預(yù)測因素時應(yīng)當(dāng)及時給予輔助呼吸治療：肺部感染、達(dá)高峰時間短、咳嗽無力、球麻痹、肌力評分低、感冒史、非丙種球蛋白治療。當(dāng)患者出現(xiàn)3個及以上預(yù)測因素時，提示需要機械通氣可能性大。當(dāng)患者出現(xiàn)2個及以下預(yù)測因素時，因注意加強看護[18]。有研究表明，肺活量VC對于預(yù)測行氣管插管具有價值。Chevrolet提出當(dāng)VC在(15.2±3.7) ml/kg時需要進(jìn)行呼吸機輔助呼吸。

顱神經(jīng)受累明顯的患者可出現(xiàn)吞咽困難、飲水嗆咳等癥狀，為防止誤吸必要時需鼻飼置管。重癥GBS患者可出現(xiàn)下肢深靜脈血栓、肺栓塞、肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染等，應(yīng)積極處理[19]。

6.2 免疫治療

6.2.1 免疫球蛋白治療 2010年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會指出有條件者盡早應(yīng)用IVIg[20]。指南指出對于首次應(yīng)用IVIg且不再進(jìn)展的患者，可嘗試第二次應(yīng)用，但無充足證據(jù)支持；但對于應(yīng)用IVIg后復(fù)發(fā)的患者需再次應(yīng)用。目前并沒有證據(jù)表明增加IVIg劑量能夠改善預(yù)后或者加速痊愈[21]，對于輕型GBS患者或MFS患者，應(yīng)用IVIg并不是一種相對安全的治療辦法，主要風(fēng)險有過敏、無菌性腦膜炎、輸液過量、血栓等。Soltani等研究發(fā)現(xiàn)IVIg仍是治療GBS的一線治療，主要的機制包括通過抗獨特型抗體庫中和抗神經(jīng)節(jié)苷脂自身抗體、減少AMAN亞型的主要致病細(xì)胞因子IL-2和IFN-g的產(chǎn)生、減輕膜攻擊復(fù)合體補體的激活和形成、減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生等[4]。

6.2.2 血漿置換 PE可清除病理性抗體和補體，它不能同時與IVIg使用或在其之后使用，會清除輸入體內(nèi)的IVIg。Ye等對64例成人GBS患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，2 w后PE組和IVIg組治療有效率分別為96%和79%，且PE組在降低GBS患者血漿中IgG、IgA、IgM、C3、C4、纖維蛋白原和單核細(xì)胞百分率方面均明顯優(yōu)于IVIg組[22]。對于重癥兒童GBS患者PE可能優(yōu)于IVIg[23]。

6.2.3 其他治療 張麗等研究發(fā)現(xiàn)，激素治療GBS的有效率為55.88%，IVIg治療有效率為81.25%，激素加IVIg治療有效率83.33%，聯(lián)合治療有效率高，但無統(tǒng)計學(xué)意義，不推薦聯(lián)合使用[24]。在我國偏遠(yuǎn)地區(qū)，由于經(jīng)濟原因、醫(yī)療技術(shù)設(shè)備等因素，部分患者仍選擇激素治療。

GBS的預(yù)后相對較好，80%的GBS患者完全康復(fù)，死亡率只有5%，早期診斷可以獲得好的結(jié)果[25]，文獻(xiàn)曾報道Hughes評分≥3分提示預(yù)后不良[11]。盡管有很多治療方法，部分患者仍會遺留一些后遺癥，部分患者甚至死亡，死亡原因主要是呼吸衰竭、肺部并發(fā)癥、自主神經(jīng)功能障礙等。

7 結(jié) 論

GBS是一組免疫相關(guān)的累及周圍神經(jīng)的急性炎癥性疾病，近些年，盡管關(guān)于GBS譜系疾病的報道越來越多，但該類疾病的臨床特征存在異質(zhì)性，診斷存在困難，對于該病的認(rèn)識仍需進(jìn)一步的探索。