急性缺血性卒中機械取栓的研究進展

朱洲明綜述， 李 浩審校

機械取栓是急性缺血性卒中(AIS)患者進行血管內(nèi)治療的重要方法，通過血管內(nèi)操作把血管內(nèi)血栓取出體外，恢復大腦血運重建，減少致殘率，甚至挽救更多生命。大量隨機對照試驗證明前循環(huán)急性缺血性卒中機械取栓治療效果是顯著的，根據(jù)影像學證實腦組織存在缺血半暗帶而超時間窗的患者進行機械取栓仍然合理的[1]。在本文中，我們將對AIS機械取栓的循證學證據(jù)、機械取栓手術(shù)形式的選擇及存在的問題進行綜述，便于神經(jīng)科醫(yī)生了解取栓研究進展，選擇最佳的血管內(nèi)治療策略。

1 機械取栓的循證學歷程

第一代取栓裝置，分別是2004年獲得美國食品和藥品管理局批準的Merci取栓裝置及2008年獲批的Penumbra吸栓裝置，通過MERCI試驗[2]、Multi-MERCI試驗[3]及Penumbra卒中試驗[4]表明了第一代取栓裝置血管開通率均在45%以上，但臨床預后卻不理想。

第二代取栓裝置為支架取栓器，主要有Solitaire取栓器和Trevo取栓器。2012年《柳葉刀》雜志公布了solitaire血流重建取栓試驗(the Solitaire with the Intention For Thrombectomy，SWIFT)[5]，研究證明Solitaire 組血管開通率顯著高于Merci組(60.7% vs 24.1%)和良好預后[mRS(改良Ronkin量表)評分0～2分]率明顯優(yōu)于Merci組(58.2% vs 33.6%)，并且有較低的死亡率(17.2% vs 38.2%)。同年發(fā)布的TREVO 2試驗[6]，通過將178例發(fā)病8 h內(nèi)AIS患者，隨機分為Trevo組(88例)和Merci組(90例)，研究表明Trevo組的血管開通率比Merci組高(86% vs 60%)，Trevo組90 d時的良好預后(mRS評分0～2分)率高于Merci組(40.0% vs 22.0%)，死亡率在兩組之間無統(tǒng)計學差異(15% vs 23%，P>0.05)。2項研究表明新型支架更適用于AIS患者行機械取栓術(shù)。

2013年，《新英格蘭醫(yī)學雜志》上先后公布了3篇比較血管內(nèi)治療與靜脈溶栓治療的臨床研究，包括IMS Ⅲ試驗[7]、SYNTHESIS(Local Versus Systemic Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke)擴展試驗[8]和MR-RESCUE(Magnetic Resonance and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy)試驗[9]，均不能證明血管內(nèi)治療比靜脈溶栓治療效果更好，使血管內(nèi)治療陷入困境。直到2015年，在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)布了5篇比較機械取栓與靜脈溶栓治療效果的隨機臨床研究，包括MR CLEAN[10]、ESCAPE[11]、EXTEND IA[12]、SWIFT PRIME[13]、REVASCA[14]研究，結(jié)果均表明在發(fā)病6 h內(nèi)AIS患者接受機械取栓治療優(yōu)于單純靜脈溶栓，且未增加癥狀性顱內(nèi)出血(sympotomatic intracranial hemorrhage，SICH)風險(見表1)。

表1 血管內(nèi)治療優(yōu)于靜脈溶栓的五大隨機對照研究

不久，基于五大隨機對照研究數(shù)據(jù)的薈萃分析在《柳葉刀神經(jīng)病學》發(fā)布，多項血管內(nèi)治療卒中試驗高效再灌注評價研究(the highly effective reperfusion evaluated in multiple endovascular stroke trials，HERMES)薈萃分析[15]顯示，血管內(nèi)治療組90 d的良好預后(mRS評分0～2分)率高于對照組(46.0% vs 26.5%)。此外，對于存在小梗死核心、大血管閉塞、良好側(cè)支循環(huán)的患者而言，傳統(tǒng)靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓可改善了臨床預后，且癥狀性顱內(nèi)出血并無明顯增加。亞組分析顯示，機械取栓在所有亞組中都顯示出良好預后效果，包括年齡大于80歲的高齡組、靜脈溶栓禁忌證組和不同美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評分分組。由此可見，無論患者臨床特征和地理位置，前循環(huán)近端閉塞的患者均可從機械取栓治療中獲益，這一結(jié)果標志著取栓時代的到來，且AIS患者溶栓模式也發(fā)生了變化，在溶栓后即刻評估血管，如果為大血管閉塞，應積極進行機械取栓治療。另外，隨著發(fā)病至穿刺時間延長，血管內(nèi)治療組90 d時的良好預后率越低。進行多學科合作、優(yōu)化急診流程、減少院內(nèi)、外延誤和開展一站式影像評估，實現(xiàn)快速血管再灌注是AIS患者獲益的重要環(huán)節(jié)。

2018年，兩個著名超時間窗機械取栓試驗相繼發(fā)布，他們分別是DAWN[1]研究(DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo)和DEFUSE-3[16]研究(Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke-3)。見圖2。在同時滿足基線標準、影像學初步篩查和臨床-影像不匹配標準的206例距最后看起來正常6～24 h的AIS患者隨機分配到機械取栓加標準藥物治療組(107例)和單獨內(nèi)科治療組(99例)。其中臨床-影像不匹配標準包括：年齡≥80歲，NIHSS評分≥10分，梗死核心<21 ml；年齡<80歲，NIHSS評分≥10分，梗死核心<31 ml；年齡<80 歲，NIHSS評分≥20分，核心梗死<51 ml。年齡偏大，需要滿足梗死核心越小，可能與改善預后、減少術(shù)后并發(fā)癥的風險有關(guān)。結(jié)果表明機械取栓組在90 d時的功能良好(mRS評分0～2分)率高于單獨內(nèi)科治療組(49% vs 13%)，兩組間癥狀性顱內(nèi)出血率和90 d死亡率沒有顯著性差異。機械取栓組90 d時功能良好(mRS評分0～2分)率與HERMES研究[15]結(jié)果相近(49% vs 46%)，然而單獨內(nèi)科治療組在90 d的功能良好率較HERMES研究低(13% vs 26%)，可能的原因包括單獨內(nèi)科治療組高齡患者更多、缺血性卒中嚴重程度更重、靜脈溶栓比例更低等。DAWN研究結(jié)果曾受到質(zhì)疑，原因主要是醒后卒中和未知發(fā)病時間的卒中都有可能是時間窗內(nèi)的患者。

2018年2月，DEFUSE-3試驗[16]結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)布，基線標準和影像學標準均與DAWN有所不同(見表2)。主要影像學區(qū)別在于梗死核心體積<70 ml、缺血組織/梗死體積≥1.8和缺血半暗帶體積≥15 ml。將同時滿足基線標準和影像學標準距最后看起來正常6～16 h的AIS患者隨機分配到機械取栓聯(lián)合內(nèi)科治療組和單獨內(nèi)科治療組。研究結(jié)果表明與單獨內(nèi)科治療相比，機械取栓聯(lián)合內(nèi)科治療組與較高的功能良好(mRS評分0～2分)率有關(guān)(44.6% vs 16.7%，P<0.05)。機械取栓聯(lián)合內(nèi)科治療組和單獨內(nèi)科治療組的90 d時死亡率分別為14%和26%(P=0.05)，兩組癥狀性顱內(nèi)出血或嚴重不良事件都沒有顯著性差異。隨后發(fā)布的AURORA[17]研究(Analysis of Pooled Data from Randomized Studies of Thrombectomy more than 6 h After Last Known Well)選取了ESCAPE[11]、REVASCAT[14]、DAWN[1]、DEFUSE-3[16]等研究數(shù)據(jù)，其薈萃分析結(jié)果表明，對于證實大血管閉塞的超時間窗患者支架取栓仍然是非常有效的。無論患者發(fā)病時間長短，年齡大小，癥狀是否嚴重及阿爾伯塔卒中項目早期評分(ASPECTS)高低，所有亞組患者均能獲益。此外，比較目擊AIS患者、醒后卒中和未知發(fā)病時間的AIS患者，超時間窗取栓的預后相差不大，為證實大血管閉塞的超時間窗AIS患者機械取栓獲益提供了又一有力的證據(jù)，解決外界對DAWN研究的質(zhì)疑。

表2 DAWN和DEFUSE-3研究相關(guān)總結(jié)

基于以上的循證證據(jù)，近兩年的AHA/ASA缺血性腦卒中血管內(nèi)治療指南對血管內(nèi)治療內(nèi)容進行了更新，不僅明確推薦滿足條件的時間窗內(nèi)AIS患者應接受機械取栓治療(I類推薦，A級證據(jù))，對于距最后正常時間6～16 h的AIS患者，如果存在前循環(huán)大血管閉塞，且滿足DAWN及DEFUSE3研究的其他入選標準，推薦接受機械取栓治療(Ⅰ類推薦，A級證據(jù))。距最后正常時間16～24 h的AIS患者，如果存在前循環(huán)大血管閉塞，且滿足DAWN研究的其他入選標準，推薦接受機械取栓治療(Ⅱa類推薦 B-R證據(jù))。

2 機械取栓手術(shù)形式的選擇

2.1 直接機械取栓與橋接治療 2018年以前，AIS患者靜脈溶栓時間嚴格限制在4.5 h之內(nèi)，但部分患者癥狀發(fā)作時間并不明確，需要建立一種方法來篩選出合適靜脈溶栓的患者，不久WAKE-UP(Efficacy and Safty of MRI-Based Thrombolysis in Wake-Up stroke)研究[18]在2018年5月發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》，對于發(fā)病時間不明的AIS患者，通過MRI篩選合適的患者進行靜脈溶栓治療的效果仍然是有效的，阿替普酶組在90 d時的功能良好(mRS評分0～1分)率高于安慰劑組(53.3% vs 41.8%)，但死亡率和癥狀性顱內(nèi)出血率較高。研究通過影像學方法，尋找發(fā)病時間可能在溶栓時間窗內(nèi)的醒后卒中患者，使更多未知發(fā)病時間的患者從中獲益。2019年5月，Ma等[19]通過一項多中心隨機對照試驗證明，在灌注成像中檢測到低灌注但存在可挽救的半暗帶的AIS患者，在醒后卒中或者發(fā)病后4.5～9 h的患者使用阿替普酶治療的患者預后良好比例高于安慰劑組(35.4% vs 29.5%)。Campbell Bruce等[20]通過薈萃分析表明，應用灌注擴散核磁共振成像或CT灌注成像評估，醒后卒中或者發(fā)病后4.5～9 h存在可挽救半暗帶的患者接受阿替普酶治療后，阿替普酶組90 d的功能良好(mRS評分0～2分)率高于安慰劑組(36% vs 29%，P<0.05)。對于急性大血管閉塞的AIS患者，應不應該跳過靜脈溶栓而直接行機械取栓是存在爭議的。基于此，Wang等[21]通過比較我國363例患者直接機械取栓的有效性和安全性，研究證實直接機械取栓組90 d的良好功能結(jié)果(mRS評分0～2分)的比例與橋接治療組沒有明顯差異(40.6% vs 44.9%，P=0.53)，直接機械取栓組再灌注的成功率更高(92% vs 81.9%，P<0.05)，癥狀性顱內(nèi)出血率和死亡率在90 d時均沒有統(tǒng)計學差異(P>0.05)。最近，Phan等[22]發(fā)布的一項薈萃分析，納入了12項研究總共3161例患者，結(jié)果表明直接機械取栓組與橋接治療組在90 d時的功能良好(mRS評分0～2分)率無統(tǒng)計學差異(τ2 = 0.14)。所有治療組中死亡率(τ2 = 0.14)和癥狀性顱內(nèi)出血率無顯著性差異(τ2 = 0.12)。大多數(shù)隨機對照試驗很少納入我國的AIS患者，盡管最新指南推薦適合靜脈溶栓的AIS患者首選靜脈溶栓治療(Ⅰ類推薦，A級證據(jù))，但靜脈溶栓往往造成機械取栓時間上的延誤，導致臨床預后不佳，應權(quán)衡利弊，決定進行機械取栓。超時間窗AIS患者機械取栓的一線治療方式，值得未來探索。

2.2 支架取栓與血栓抽吸 在機械取栓治療的璀璨時代，機械取栓的方法主要包括支架取栓、抽吸取栓和聯(lián)合取栓技術(shù)(Solumbra technique)。然而，選擇直接抽吸取栓還是支架取栓作一線治療方式仍然是存在爭議的。目前一線治療方式主要因素似乎是醫(yī)生的經(jīng)驗和喜愛。抽吸取栓是主要將抽吸導管送至血栓近端，再用注射器或者抽吸泵抽吸，抽吸的同時緩慢拔出抽吸導管。抽吸的類型可能會對抽吸取栓的結(jié)果產(chǎn)生影響，最近研究表明，最有效的抽吸類型是手動注射器和Flex抽吸泵，而Penumbra Max抽吸泵的效果更差[23]。Alawieh等[24]通過研究表明，抽吸泵的功率與手術(shù)時間、抽吸次數(shù)有一定的相關(guān)性，不會增加并發(fā)癥和顱內(nèi)出血率。不同抽吸泵功率和流速的臨床意義有待進一步研究。大腦中動脈M1段和M2段可能是抽吸導管發(fā)揮吸引作用最好的位置，而頸內(nèi)動脈末端的血栓和血管直徑比抽吸導管大，導致抽吸效果不佳，并且它可能在導管撤出過程產(chǎn)生遠端栓子破碎的不利的影響，增加了血管再通所需時間和成本[25]，甚至造成醫(yī)源性栓塞。目前更大的抽吸導管包括ACE68導管、Sophia070導管和Navien072導管使用越來越廣泛，但取栓效果需要更多隨機臨床研究進行評估。Dong-Hun等[26]證明相對于抽吸取栓，支架取栓裝置一次回收可獲得再通率較高。直接抽吸法有較快的血管再通時間，并且比支架取栓更經(jīng)濟[27]。然而，大腦中動脈M2段血管迂曲可能使支架難以到達合適位置，并且在沒有顱內(nèi)支撐導管情況下，支架回撤過程可能導致小穿支破裂。所以，抽吸取栓與機械取栓各有利弊。ASTER(Contact Aspiration versus Stent Retriever for Successful Revascularization)研究[28]顯示，直接支架取栓組與直接抽吸取栓組成功再通率[mTICI(改良的腦梗死溶栓分級)2b/3]之間無顯著性差異(OR=1.20；95%Cl0.68～2.10，P=0.53)，兩組患者90 d的功能良好(mRS評分0～2分)率無顯著性差異(P>0.05)。在其子研究中，單純的M2閉塞也獲得相同的結(jié)論[29]。該研究局限在于取栓患者如果抽吸取栓失敗后，支架取栓通常是拯救性治療的首選，這可能是抽吸取栓作為一線治療方法獲得良好再通的關(guān)鍵因素。Nogueira等[30]通過對比3D支架取栓聯(lián)合抽吸取栓與單純抽吸取栓安全性與有效性，研究表明兩組之間90 d的功能良好(mRS評分0～2分)率無顯著性差異(45.3% vs 45.8%，P>0.05)，90 d死亡率也無顯著性差異(19.4% vs 26.0%，P>0.05)。2019年，COMPASS[31](Comparison of direct aspiration versus stent retriever as a first approach)研究將270例患者隨機分配至直接抽吸取栓組和直接支架取栓組，該非劣效性(non-inferiority)研究表明直接抽吸取栓組90 d的功能良好率(mRS評分0～2分)非劣效于直接支架取栓組(52% vs 67%，Pnon-inferiority=0.0014)。Pavlos等[32]發(fā)布了包含血管內(nèi)治療的19項研究中2449例患者的薈萃分析，結(jié)果表明直接支架取栓組與直接抽吸組之間再通率(mTICI 2b/3)和90 d時的功能良好率(mRS評分0～2分)無顯著性差異。直接支架取栓組比直接抽吸組有更高的血管痙攣風險(OR=2.98；95%Cl1.10～8.09)，聯(lián)合取栓組血管成功再通率(mTICI 2b/3)更高(OR=1.47；95%Cl1.02～2.21)，但蛛網(wǎng)膜下腔出血的風險也增加(OR=4.33；95%Cl1.15～16.32)?？梢娭苯映槲鳛橐痪€治療是合理的，盡管有時需要聯(lián)合取栓技術(shù)(Solumbra technique)、球囊血管成形術(shù)和支架置入術(shù)。目前無研究證明選擇哪種血管內(nèi)治療方法作最佳一線治療，應充分結(jié)合患者可能引起血管閉塞的病理機制、臨床特點、影像學特征和其他相關(guān)因素等，盡可能使用單一方式達到成功再灌注。

3 存在問題和未來方向

影像學在篩選機械取栓的患者中發(fā)揮重要的作用，CT可以排除腦出血，CTA或MRA可以顯示大血管閉塞的位置，發(fā)病時間大于6 h的AIS患者，灌注成像等多模式影像可篩選合適的患者進行機械取栓。Ghuman等[33]發(fā)現(xiàn)血管造影特征可以評估再灌注治療后腦高灌注綜合征風險，即支架置入術(shù)后立即行血管造影，2個前哨性征像包括動脈晚期出現(xiàn)靜脈早期充盈和在動脈期缺血區(qū)出現(xiàn)毛細血管過度充盈，在毛細血管期變得更加濃密，并持續(xù)到靜脈期，提示動脈擴張到極限以及腦自動調(diào)節(jié)功能破壞，會增加高灌注的風險，神經(jīng)科醫(yī)師和麻醉醫(yī)師密切配合降壓治療，直到觀察造影顯示前哨特征消失為止，記錄血壓值，在術(shù)后24 h內(nèi)血壓控制在該值以下，研究中4例出現(xiàn)此特征的患者均未出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化、再灌注綜合征和手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。這種方法有快速、簡便和實用特點，可供神經(jīng)科醫(yī)師參考，但未來仍需對大量患者進行隊列研究驗證這種方法的有效性和臨床預后的相關(guān)性，此外，機械取栓術(shù)是否適用該方法也需要進一步探究。再灌注治療后的影像學作用仍不確定，術(shù)后進行再灌注影像學檢查的意義、時間和類型可能難以統(tǒng)一，目前仍存在爭議。未來值得探索通過影像學認識再灌注后的病理生理機制和制定出再灌注綜合征、出血轉(zhuǎn)化的預防方案。

圍手術(shù)期的管理是診療的重要環(huán)節(jié)。機械取栓術(shù)后腦血流動力學評估也非常重要，包括經(jīng)顱多普勒超聲、腦灌注成像、腦氧合和腦血流自動調(diào)節(jié)功能等方式，通過評估可能有助于早期發(fā)現(xiàn)血流動力學異常的患者和進行有效處理，從而降低高灌注損傷和顱內(nèi)出血風險[34]。血壓管理至關(guān)重要，Chang等[35]證實血壓極端值和24 h血壓變異性可以預測3 m的不良預后，但目前血壓管理目標值仍未統(tǒng)一，雖然，2019年AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南指出成功再灌注的患者，維持血壓<180/105 mmHg可能是合理的，但圍手術(shù)期指導管理血壓的研究卻很少，再灌注后即刻血壓的管理值得進一步探索，可能與再灌注程度和梗死體積相關(guān)，未來需要進行大量前瞻性臨床試驗解決這個問題。

顱內(nèi)動脈粥樣硬化是缺血性卒中常見的病因，急性顱內(nèi)動脈粥樣硬化相關(guān)大血管閉塞的血管內(nèi)治療療效仍存爭議，Baek等[36]研究證實功能良好率與成功再灌注率相關(guān)，因此，有效血管再通可能是影響患者預后的關(guān)鍵因素，而不是閉塞的發(fā)病機制。當閉塞部位同時存在嚴重動脈粥樣硬化性狹窄時，術(shù)中mTIMI<2b時是否行支架置入術(shù)。為了改善臨床功能結(jié)局，對于超組織窗且出血風險高的患者，是否可以戰(zhàn)略性的放棄完美再通，良好功能預后率結(jié)果是否相近，有待進一步證實。

4 小結(jié)與展望

總之，對于AIS患者而言，機械取栓發(fā)揮不可或缺的地位，從時間窗到超時間窗取栓，選擇直接機械取栓或橋接治療的手術(shù)方式，一線治療方式的轉(zhuǎn)變，旨在使更多的AIS患者獲益，然而，目前仍有上訴問題尚未解決，應成為神經(jīng)介入研究的方向。