急性腦梗死靜脈溶栓患者出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后的危險(xiǎn)因素研究

段延龍， 張春陽， 石秋艷， 楊 斌， 王翠蘭， 孫 原

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)已經(jīng)成為中國人第一大死亡原因[1]，AIS患者不僅家庭負(fù)擔(dān)重，還影響社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展[2，3]。AIS是指各種腦血管病變所致腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致局部腦組織缺血、缺氧壞死，而迅速出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征。針對AIS的治療，目前主要有靜脈溶栓治療、和適時(shí)的血管內(nèi)治療是AIS的有效治療方式。然而，靜脈溶栓治療有嚴(yán)格的時(shí)間窗，在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，即使在嚴(yán)格的時(shí)間窗內(nèi)并且符合靜脈溶栓適應(yīng)證及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者，仍有出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic tromsformation，HT)及預(yù)后不佳的情況。因此，探討該情況發(fā)生HT及預(yù)后不佳的影響因素對納入溶栓患者有指導(dǎo)意義。本研究回顧性收集我院211例應(yīng)用阿替普酶(reombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓治療的AIS患者HT的發(fā)生率、影響因素以及預(yù)后進(jìn)行觀察，旨在探討靜脈溶栓過程中強(qiáng)化降壓與出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

研究對象：選取2017年6月-2019年6月在華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)重癥病房確診為急性腦卒中患者211例，依據(jù)rt-PA溶栓后是否存在HT分為HT組和非HT組；以及，依據(jù)90 d 改良Rankin量表評分(90 d mRs)評分對預(yù)后分組。納入和排除標(biāo)準(zhǔn)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》制定的靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 存在溶栓禁忌證；(2)資料采集不全及失訪者。

1.1 一般資料 回顧性收集211例患者，男153例，女58例，收集兩組患者姓名、性別、年齡、從起病至rt-PA溶栓治療的時(shí)間間隔(onste to streatment，OTT)、高脂血癥、糖尿病、吸煙史、空腹血糖、高血壓、入院時(shí)血壓、溶栓前血壓、溶栓過程監(jiān)測血壓、心房顫動(dòng)以及基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評分等相關(guān)資料，同時(shí)對相關(guān)資料進(jìn)行對比和分析，全面總結(jié)AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生HT的相關(guān)危險(xiǎn)因素及影響預(yù)后的因素。

1.2 方法 對確診為AIS患者，且符合該研究納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者，進(jìn)行rt-PA溶栓治療，根據(jù)患者體重計(jì)算rt-PA劑量(0.9 mg/kg，最大劑量不超過90 mg)，溶栓后24 h復(fù)查顱腦CT。若溶栓過程中出現(xiàn)收縮壓大于180 mmHg或舒張壓大于100 mmHg立即停止輸注溶栓藥，給予鹽酸烏拉地爾注射液以2 mg/min為起始速度泵入，期間觀察血壓變化，依據(jù)血壓水平調(diào)節(jié)鹽酸烏拉地爾注射液泵入速度，待血壓小于180/100 mmHg后且平穩(wěn)，停止輸注鹽酸烏拉地爾注射液，繼續(xù)輸注溶栓藥。若溶栓過程中(或溶栓后24 h內(nèi))患者出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)、神經(jīng)功能惡化及意識(shí)障礙等疑似腦出血癥狀者，即刻停止輸注溶栓藥物，立即急診復(fù)查顱腦CT排除腦出血。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 依據(jù)溶栓后24 h復(fù)查顱腦CT或溶栓過程中(后)存在腦出血者記為HT組，否則記為未出血組；依據(jù)90 d mRs評分對預(yù)后分組，90 d mRs評分≥3分或死亡者記為預(yù)后不良組，90 d mRs評分<3分記為預(yù)后良好組。

2 結(jié) 果

2.1 單因素分析結(jié)果 211例接受靜脈溶栓患者，發(fā)生HT 34例，非HT 177例，出血轉(zhuǎn)化率為16.11%，單因素分析提示性別、年齡、OTT、入院血糖、基線NIHSS評分、2型糖尿病、心房顫動(dòng)、強(qiáng)化降壓是靜脈溶栓后發(fā)生HT的相關(guān)影響因素(P<0.05或P<0.01)(見表1)；依據(jù)90 d mRs評分分為預(yù)后良好組165例，預(yù)后不良組46例，單因素分析提示性別、高血壓病史、入院血糖、心房顫動(dòng)、年齡、糖尿病、基線NIHSS評分具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，為預(yù)后的相關(guān)影響因素(見表2)。

表1 出血轉(zhuǎn)化單因素分析

表2 預(yù)后單因素分析

2.2 自變量賦值 對是否出血轉(zhuǎn)化單因素分析有意義的連續(xù)變量繪制受試者工作曲線(ROC)，截取最佳截?cái)嘀?Cut-off)。年齡：62.5歲；發(fā)病至靜脈溶栓治療時(shí)間：197.5 min；入院血糖：9.5 mmo/L；入院NIHSS評分：17.5分；對單因素有意義的自變量賦值(見表3)。

表3 出血轉(zhuǎn)化賦值情況

2.3 多因素分析結(jié)果 以是否發(fā)生出血轉(zhuǎn)化為因變量，將賦值后的自變量引入二元多因素Logistic分析，結(jié)果表明基線NIHSS評分≥17.5分是急性腦梗死靜脈溶栓治療后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.639，P<0.01)(見表4)；以預(yù)后是否良好為因變量，將單因素有意義的自變量賦值后引入二元Logistic 回歸分析，可見心房顫動(dòng)(OR=3.295，P<0.01)是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表4)。

表4 出血轉(zhuǎn)化/90 d預(yù)后多因素分析

3 討 論

早期再灌注治療，是缺血性腦卒中治療的關(guān)鍵。急性缺血性腦卒中發(fā)病4.5 h內(nèi)給予靜脈阿替普酶溶栓治療可以改善預(yù)后。然而，靜脈溶栓的主要風(fēng)險(xiǎn)是溶栓后出血轉(zhuǎn)化，阿替普酶登記研究提示溶栓后癥狀性出血轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化發(fā)生率為2%～7%，實(shí)際工作中發(fā)生HT往往較其高。

目前，針對靜脈溶栓后HT的研究相對較多。各中心研究主流的結(jié)局提示年齡、基線NIHSS評分、入院高血糖、高血壓、糖尿病，冠心病、心房顫動(dòng)等均與HT風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[4～7]，然而，這些因素間存在相關(guān)性，難以評價(jià)單個(gè)因素對于溶栓后HT的絕對風(fēng)險(xiǎn)值[8]，現(xiàn)有研究結(jié)果提示亞洲人群發(fā)生HT的傾向明顯高于西方人群[9]。因此，在此背景下，現(xiàn)有的研究結(jié)果仍需要進(jìn)一步研究探討。本研究結(jié)合出血轉(zhuǎn)化的機(jī)制進(jìn)行探討引起HT可能的因素。

目前認(rèn)為，溶栓后HT的機(jī)制主要有以下四點(diǎn)[10～12]：(1)閉塞血管再通：栓子堵塞血管后，其遠(yuǎn)端的血管缺血麻痹，栓子崩解或向遠(yuǎn)端移行后，血管通透性增加而引起血液的滲出；(2)再灌注損傷：大面積梗塞的團(tuán)塊效應(yīng)及其水腫，壓迫梗塞周圍的血管引起血液滯留，水腫減退后這些小血管發(fā)生再灌注，已發(fā)生壞死的小血管破裂致斑點(diǎn)狀/片狀滲血；(3)側(cè)支循環(huán)建立：由于新建成的側(cè)支循環(huán)血管壁發(fā)育不健全，再通時(shí)受血液沖擊引起出血。(4)阿替普酶誘導(dǎo)的凝血障礙。

針對卒中后早期是否應(yīng)該立即降壓、降壓目標(biāo)值、卒中后何時(shí)開始恢復(fù)原降壓藥及降壓藥物的選擇問題的研究進(jìn)展不多，尚缺乏充分可靠研究證據(jù)。He研究[13]提示降壓治療對卒中結(jié)局無改善，而Wohlfahrt[14]研究認(rèn)為基線低血壓與不良結(jié)局相關(guān)，Ishitsuka[15]研究認(rèn)為基線高血壓與不良結(jié)局相關(guān)。由于發(fā)病后48 h或72 h內(nèi)啟動(dòng)降壓的獲益尚不明確，AHA/ASA推薦對收縮壓≥200 mmHg或舒張壓≥110 mmHg、未接受靜脈溶栓及血管內(nèi)治療、無需要緊急降壓處理的嚴(yán)重合并癥的患者，可在發(fā)病后24 h內(nèi)降血壓降低15%[16]。目前，不論是《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》還是《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中，對靜脈溶栓患者血壓管理相對一致，均要求血壓小于180/100 mmHg。有研究表明，AIS患者溶栓治療后平均收縮壓是出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素[7]，Liu等[17]研究發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓后6 h內(nèi)的收縮壓高變異性與癥狀性出血轉(zhuǎn)化相關(guān)。然而，本研究在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)在靜脈溶栓過程中往往會(huì)出現(xiàn)舒縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥100 mmHg的情況，此時(shí)停止輸注溶栓藥，給予鹽酸烏拉地爾注射液以2 mg/min為起始速度泵入，期間觀察血壓變化，依據(jù)血壓水平調(diào)節(jié)鹽酸烏拉地爾注射液泵入速度，待血壓小于180/100 mmHg后且平穩(wěn)，停止輸注鹽酸烏拉地爾注射液，繼續(xù)輸注溶栓藥，在隨后24 h內(nèi)往往觀察到發(fā)生出血轉(zhuǎn)化。溶栓過程中血壓大于180/100 mmHg強(qiáng)化降壓后，出血轉(zhuǎn)化相對顯著(P<0.01)，結(jié)合出血轉(zhuǎn)化機(jī)制，不排除阿替普酶誘導(dǎo)的凝血障礙及血腦屏障破壞而導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化，Horsch等[18]通過頭顱CT灌注成像評估AIS患者溶栓或取栓治療的血腦屏障通透性發(fā)現(xiàn)血腦屏障通透性增高與出血轉(zhuǎn)化相關(guān)，提示血腦屏障破壞會(huì)引起出血轉(zhuǎn)化。在中國急性缺血性腦卒中降壓試驗(yàn)中(The China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke，CATIS)研究中，觀察了4071例48 h內(nèi)發(fā)病缺血性腦卒中急性期(入院24 h后)患者接受強(qiáng)化降壓治療對14 d內(nèi)、出院時(shí)及3 m死亡和嚴(yán)重殘疾的影響，結(jié)果提示強(qiáng)化降壓組無明顯獲益，但可能是安全的[11]。綜上可述，對于血壓管理仍需要進(jìn)一步的相關(guān)研究。

Ge等[19]在一項(xiàng)應(yīng)用rt-PA溶栓治療的調(diào)查中表明，入院時(shí)嚴(yán)重的NIHSS評分與靜脈溶栓治療出血轉(zhuǎn)化的發(fā)展相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)溶栓治療2 h后NIHSS評分是發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素，較高NIHSS評分的患者靜脈溶栓治療，更容易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化且預(yù)后不良。也有研究認(rèn)為，大多sICH發(fā)生在溶栓后24 h內(nèi)，10%～15%于24 h后發(fā)生，溶栓開始到發(fā)生sICH的中位時(shí)間是5～10 h，雖然溶栓7 d以后仍可能發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，但絕大多數(shù)sICH發(fā)生在36 h內(nèi)，36 h后出現(xiàn)的HT通常與此次溶栓相關(guān)凝血障礙無關(guān)[20]。NIHSS評分作為評估神經(jīng)缺損功能嚴(yán)重程度的量表，當(dāng)神經(jīng)功能缺損越重，評分也相應(yīng)增高，也提示腦梗死面積之大、血腦屏障破壞之嚴(yán)重，出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，這也是《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》指南將NIHSS評分≥25分列為靜脈溶栓治療的相對禁忌證的原因之一。然而NIHSS評分存在“天花板效應(yīng)”，當(dāng)較高數(shù)值的NIHSS評分患者，新的神經(jīng)功能缺損并不會(huì)明顯改變評分[21]。因此，NIHSS評分有相對的局限性[22]。在本研究單因素分析中提示也表明基線NIHSS評分是發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)危險(xiǎn)因素(P<0.01)，多因素分析提示當(dāng)NIHSS評分≥17.5分時(shí)，出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)將進(jìn)一步增加，是靜脈溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.639，P=0.013)，可能與梗死面積大神經(jīng)功能缺損重繼而血腦屏障破化嚴(yán)重相關(guān)。本研究表明基線NIHSS評分也是影響預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素，但多因素分析表明，不是患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，影響患者預(yù)后是多因素作用的結(jié)果，但并不能排除NIHSS評分對患者預(yù)后的影響，通常NIHSS評分越高，相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，但在時(shí)間窗內(nèi)及時(shí)治療，仍可能恢復(fù)，90 d mRs評分可能為零。在使用相同治療劑量的前提下，ECASSⅡ試驗(yàn)(時(shí)間窗0～6 h)的出血轉(zhuǎn)化和癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率較NINDS試驗(yàn)(時(shí)間窗0～3 h)均高，對NINDS、ECASS Ⅱ和 ATLANTIS試驗(yàn)共2037例急性腦梗死患者進(jìn)行匯總分析，隨著從起病至 rt-PA溶栓治療的時(shí)間間隔的延長，HT發(fā)生率逐漸增加[23]。然而，本研究發(fā)現(xiàn)隨著OTT時(shí)間延長，單因素分析提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加，是靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)危險(xiǎn)因素(P<0.01)，本研究在ROC曲線截取OTT最佳截?cái)嘀禐?97.5 min，在多因素分析中未能有陽性意義，可能與本研究在納入和排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格遵循靜脈溶栓時(shí)間窗相關(guān)，存在一定的局限性，該結(jié)局也提示在4.5 h時(shí)間窗內(nèi)的溶栓治療出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)較低。令人欣慰的是，最近突破性研究EXTEND，將靜脈溶栓時(shí)間窗延長至9 h[24]，在基于多模式影像的個(gè)體化治療實(shí)現(xiàn)時(shí)間窗的擴(kuò)大，為靜脈溶栓提供醫(yī)學(xué)證據(jù)[25～27]。目前已有相關(guān)研究通過影像學(xué)篩選合適的靜脈溶栓患者[28～30]，降低出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，減少溶栓后不良事件發(fā)生，但仍需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，性別、年齡、糖尿病、心房顫動(dòng)、基線NIHSS評分、靜脈溶栓過程中強(qiáng)化降壓、OTT、靜脈溶栓過程中強(qiáng)化降壓、入院血糖、為急性腦卒中靜脈溶栓治療后HT的相關(guān)危險(xiǎn)因素；基線NIHSS評分≥17.5分為急性腦卒中靜脈溶栓治療后HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。性別、糖尿病、心房顫動(dòng)、高脂血癥、基線NIHSS評分、入院血糖為急性腦卒中靜脈溶栓治療后預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素；心房顫動(dòng)為急性腦卒中靜脈溶栓治療后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，為了提高靜脈溶栓的再通率同時(shí)降低出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率及預(yù)后的良好，在篩入溶栓患者時(shí)提高識(shí)別易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的高?；颊哂葹橹匾?。