中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)心房顫動(dòng)的思考與展望

張大武，馬曉昌

《中國腦卒中防治報(bào)告2019》[1]顯示，我國心房顫動(dòng)患病率為1.03%，75歲以上老年人患病率近3%。到2030年，歐盟預(yù)計(jì)將有1 400萬～1 700萬例心房顫動(dòng)病人[2]，20歲以上的成年人心房顫動(dòng)患病率約為3%，老年人心房顫動(dòng)患病率更高，高血壓、心力衰竭、冠心病、瓣膜心臟病、肥胖、糖尿病或慢性腎病病人心房顫動(dòng)患病率同樣較高[3]。

心房顫動(dòng)是中風(fēng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，患有心房顫動(dòng)的男性全因死亡增加1.5倍，女性則增加2倍[4]。通過抗凝治療可以改善因中風(fēng)導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但由于猝死和心力衰竭增加的死亡風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)改變。研究顯示，20%～30%缺血性中風(fēng)病人曾有過心房顫動(dòng)診斷；而且10%～40%的心房顫動(dòng)病人每年都需要住院治療。心房顫動(dòng)已造成嚴(yán)重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。

1 心房顫動(dòng)的西醫(yī)治療現(xiàn)狀

2019年美國心臟病協(xié)會(huì)和美國心臟病學(xué)院發(fā)布了心房顫動(dòng)的診治指南[5]，仍然強(qiáng)調(diào)抗凝在心房顫動(dòng)整個(gè)治療過程中的重要地位。對(duì)于瓣膜性(中重度二尖瓣狹窄)心房顫動(dòng)仍然需要華法林抗凝，非瓣膜性心房顫動(dòng)則需要行CHA2DS2-VASc評(píng)分，當(dāng)CHA2DS2-VASc評(píng)分>1分時(shí)則需要考慮抗凝干預(yù)。在心室率控制方面，靜息狀態(tài)下心房顫動(dòng)病人的心室率控制在80次/min以下是合理的，常應(yīng)用β受體阻滯劑、非二氫吡啶類藥物和地高辛，但需根據(jù)病人的左心功能進(jìn)行選擇，對(duì)于左室射血分?jǐn)?shù)<40%的心力衰竭病人不建議應(yīng)用非二氫吡啶類藥物。在節(jié)律控制方面，有藥物控制和射頻消融干預(yù)。對(duì)于無結(jié)構(gòu)性心臟病病人，藥物首選鹽酸決奈達(dá)隆、氟卡尼、普羅帕酮和索他洛爾片維持竇性節(jié)律；對(duì)于冠心病、嚴(yán)重的瓣膜性心臟病或者左室肥厚的病人，藥物首選決奈達(dá)隆、索他洛爾和胺碘酮維持竇性節(jié)律，不建議應(yīng)用普羅帕酮片；對(duì)于心力衰竭的病人，則建議胺碘酮維持竇性節(jié)律。符合射頻消融指證的心房顫動(dòng)病人可選擇是否愿意行射頻消融干預(yù)。CABANA研究比較了射頻消融干預(yù)、藥物治療對(duì)心房顫動(dòng)病人心血管預(yù)后的改善作用，結(jié)果顯示，在改善主要終點(diǎn)事件(包括死亡、大出血、中風(fēng)致殘)方面，兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.30)[6]。但CASTLE-AF研究顯示，對(duì)于合并心力衰竭的心房顫動(dòng)病人，射頻消融治療較藥物治療能顯著改善主要終點(diǎn)事件(死亡和因心力衰竭住院)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)[7]，表明射頻消融治療能改善心房顫動(dòng)合并心力衰竭病人的預(yù)后。

2 心房顫動(dòng)的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

心房顫動(dòng)是現(xiàn)代病名，根據(jù)其癥狀屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”范疇。最早見于《傷寒雜病論》，有“心下悸”“心中悸”“心動(dòng)悸”之稱。根據(jù)其脈象，符合元代危亦林《世醫(yī)得效方》所述：“雀啄脈在筋骨間，連連急數(shù)，三五不調(diào)，至而復(fù)作，如雀啄食之狀。即脈來急而數(shù)，節(jié)律不齊，止而復(fù)跳。主脾胃之氣已絕”。在《傷寒論》中心悸多因誤治耗傷心陽所致，如《傷寒論》第64條：“發(fā)汗過多，其人叉手自冒心，心下悸，欲得按者，桂枝甘草湯主之”；又如第82條曰：“太陽病，發(fā)汗，汗出不解，其人仍發(fā)熱，心下悸，頭眩，身瞤動(dòng)，振振欲擗地者，真武湯主之”。多為陽虛水飲內(nèi)停，治當(dāng)通陽化飲。也有素有中虛血少所致，治當(dāng)溫中補(bǔ)虛，如第102條曰：“傷寒二三日，心中悸而煩者，小建中湯主之”。從以上所述，心悸在《傷寒論》中多以“里、虛、寒”為主要特征。臨床中使用《傷寒論》中經(jīng)方，會(huì)收到很好的效果。

中醫(yī)認(rèn)為，心房顫動(dòng)的病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛為氣血陰陽俱虛，標(biāo)實(shí)為氣滯、痰火、水濕、瘀血。在治療中以補(bǔ)虛瀉實(shí)為治則，根據(jù)辨證分型進(jìn)行辨證施治。史大卓教授認(rèn)為心房顫動(dòng)因其陣發(fā)性發(fā)作特點(diǎn)，符合“風(fēng)善行而數(shù)變”的特點(diǎn)，在治療中應(yīng)輔以祛風(fēng)、息風(fēng)之品，從而提高心房顫動(dòng)的治療效果[8]。故在心房顫動(dòng)的病機(jī)認(rèn)識(shí)中，徐浩教授提出虛、瘀、風(fēng)的病機(jī)特點(diǎn)，在臨證中確立了“益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、息風(fēng)定悸”治法，收到了很好的療效[9]。但是心房顫動(dòng)的療效如何評(píng)價(jià)，是改善心房顫動(dòng)的癥狀、轉(zhuǎn)復(fù)心律、控制心室率還是改善預(yù)后，是值得心血管臨床工作者考慮的問題。

3 中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)心房顫動(dòng)的臨床研究

一項(xiàng)薈萃分析顯示，在西藥基礎(chǔ)上加用穩(wěn)心顆粒干預(yù)心房顫動(dòng)，在6個(gè)月觀察時(shí)間內(nèi)能更好地維持竇性心律，與單純西藥治療比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。另一項(xiàng)參松養(yǎng)心膠囊干預(yù)陣發(fā)性心房動(dòng)的多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示，參松養(yǎng)心膠囊+普羅帕酮組、普羅帕酮組和參松養(yǎng)心組治療后心房顫動(dòng)的發(fā)作頻率、發(fā)作例數(shù)較治療前明顯減少，持續(xù)時(shí)間較治療前明顯縮短，3組治療后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但參松養(yǎng)心組不良反應(yīng)發(fā)生率低于普羅帕酮組[11]，表明中西醫(yī)結(jié)合在干預(yù)心房顫動(dòng)方面有一定的優(yōu)勢(shì)。

然而，西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用中醫(yī)藥也存在一些問題，如中醫(yī)藥聯(lián)合抗凝藥干預(yù)心房顫動(dòng)時(shí)如何把握出血和缺血的風(fēng)險(xiǎn)，中藥藥理研究已顯示，大部分活血化瘀中藥均有抗栓的藥理作用，如丹參通過抑制血小板二磷酸腺苷(ADP)的作用發(fā)揮抗血小板作用[12]；水蛭能增加小鼠模型的凝血酶原時(shí)間(PT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)[13]；但不屬于活血化瘀功效的某些中藥也有抗栓作用，如山茱萸在中藥功效主治中未顯示有活血化瘀的作用，但研究顯示此藥有抗血小板活性的作用[14]。中藥與抗凝藥聯(lián)用時(shí)，中藥可以通過干預(yù)肝臟細(xì)胞色素P450(CYP450)系統(tǒng)影響抗凝藥的代謝，如人參可以通過上調(diào)CYP3A4、CYP2C9和CYP1A2的活性，加速華法林的代謝，進(jìn)而拮抗華法林的抗凝效果[15]；丹參能夠抑制CYP1A1、CYP2C6和CYP2C11的活性，從而提高華法林的血漿濃度，增加抗凝效果[16]。中藥也可以直接拮抗西藥的抗凝作用，如葛根可以提高華法林在肝臟內(nèi)的代謝速度，增加維生素K環(huán)氧化物還原酶mRNA和蛋白的表達(dá)，從而抵消華法林的抗凝作用[17-18]。也有中藥聯(lián)合抗凝藥并未影響抗凝藥物的作用[19]，如復(fù)方丹參滴丸與華法林合用時(shí)，未改變?nèi)A法林在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)變化，因此，未影響華法林的抗凝作用和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值[20]。

葛均波院士團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一篇薈萃分析[21]，評(píng)價(jià)了中醫(yī)藥聯(lián)合華法林干預(yù)心房顫動(dòng)的出缺血風(fēng)險(xiǎn)，共有9篇文獻(xiàn)被納入，中藥包括紅花、復(fù)方丹參滴丸、益心脈顆粒、通心絡(luò)膠囊、活血通絡(luò)膠囊等。結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合華法林與單用華法林相比，在出血事件和缺血事件方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；單純中藥與華法林相比，在缺血事件方面顯著增加。表明中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)心房顫動(dòng)并不會(huì)增加病人的出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入2 026例心房顫動(dòng)病人的隊(duì)列研究也顯示，在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用中藥能降低心房顫動(dòng)缺血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)和再住院率[22]，表明中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)心房顫動(dòng)血栓風(fēng)險(xiǎn)方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，但仍需進(jìn)行深層次的臨床研究。

張運(yùn)院士團(tuán)隊(duì)檢索了1991年—2019年的中西醫(yī)結(jié)合治療心血管疾病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究[23]，并根據(jù)Jadad質(zhì)量評(píng)分是否≥3分、每組樣本量是否≥50例、隨訪時(shí)間是否≥4周以及是否采用隨機(jī)雙盲設(shè)計(jì)比較，入選了43項(xiàng)RCT研究，其中心房顫動(dòng)僅1項(xiàng)。由此可見，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)心房顫動(dòng)的效果仍缺少高質(zhì)量RCT研究的支持。但并不代表中醫(yī)藥的療效不行，而是在臨床研究設(shè)計(jì)上存在嚴(yán)重的缺陷，導(dǎo)致很多的RCT研究未被重視，從而降低了中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)心房顫動(dòng)的臨床和科研水平。這也是中醫(yī)藥在干預(yù)心血管疾病過程中最常見的問題[24-25]。

2013年陳可冀院士團(tuán)隊(duì)[26]發(fā)表了一篇《瑜伽與心房顫動(dòng)：Yoga My Heart研究的啟示》學(xué)術(shù)探討，評(píng)價(jià)一篇單中心、前瞻性、自身前后對(duì)照的隊(duì)列研究[27]，是瑜伽對(duì)陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人發(fā)作次數(shù)、情緒狀態(tài)(焦慮、抑郁)及生活質(zhì)量的影響。提示科學(xué)的研究設(shè)計(jì)理念是至關(guān)重要的，尤其對(duì)于中醫(yī)藥臨床個(gè)體化的診療特點(diǎn)，采用循證醫(yī)學(xué)的臨床研究方法對(duì)現(xiàn)代疾病中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)進(jìn)行科學(xué)化的驗(yàn)證，是讓中醫(yī)藥能夠更好地發(fā)展，讓人們更多地了解中醫(yī)藥的作用，也是客觀評(píng)價(jià)臨床療效的重要方法。

4 展 望

中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)心房顫動(dòng)的療效是肯定的，但是需要優(yōu)化療效評(píng)價(jià)體系，如干預(yù)心房顫動(dòng)病人的生活質(zhì)量或者改善病人的預(yù)后，在臨床中應(yīng)注意側(cè)重點(diǎn)的不同。同時(shí)，為減少不同臨床試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告的異質(zhì)性，應(yīng)注重建立核心結(jié)局指標(biāo)集(COS)[28]，使不同的臨床試驗(yàn)有著共同的臨床結(jié)局觀察結(jié)果，進(jìn)而臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚣{入系統(tǒng)綜述或者M(jìn)eta分析，為臨床實(shí)踐提供更高質(zhì)量的證據(jù)。同樣，評(píng)價(jià)療效離不開科學(xué)的設(shè)計(jì)理念，只有將傳統(tǒng)精華和現(xiàn)代創(chuàng)新有機(jī)的結(jié)合，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上辨證進(jìn)行中醫(yī)藥干預(yù)，形成心房顫動(dòng)病證結(jié)合的RCT研究方法，對(duì)中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)心房顫動(dòng)才具有重要的研究意義，也為臨床中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)心房顫動(dòng)提供科學(xué)依據(jù)和客觀證據(jù)。