丹參注射液聯(lián)合黃芪注射液治療冠心病心絞痛療效及安全性的系統(tǒng)評價

馬 騰，朱明軍，王永霞，李 彬，于 瑞，喬利杰，衛(wèi)靖靖

隨著生活水平提高導(dǎo)致的飲食習(xí)慣改變和人口老齡化日益嚴(yán)重，目前冠心病已成為全球人類首要死因[1]，在我國，冠心病居心臟病發(fā)病率之首，且死亡率高。冠心病的病理基礎(chǔ)是冠狀動脈粥樣硬化，從而引起冠狀動脈管腔的狹窄、閉塞導(dǎo)致心臟供血、供氧不足甚至壞死，臨床表現(xiàn)為短暫發(fā)作的缺血性胸痛或不適。高血壓、高血脂、糖尿病、肥胖等為冠心病的高危因素[2]。目前西醫(yī)對于冠心病的治療已日趨完善，經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)已成為其根本解決方法[3]，但其存在手術(shù)風(fēng)險、冠狀動脈再狹窄、血栓形成等不良事件，從而影響病人預(yù)后[4]。

中醫(yī)典籍中冠心病最早見于《內(nèi)經(jīng)》，屬“胸痹”“真心痛”范疇，目前認(rèn)為胸痹之病，本虛標(biāo)實，宗氣虧虛為本，氣滯、血瘀、寒凝、痰痹阻于血脈為標(biāo)。目前有研究顯示，丹參注射液具有活血化瘀的功效，可以有效增加冠狀動脈血流量，改善心肌缺血和抗炎[5-7]。黃芪注射液具有益氣通脈的功效，用于冠心病心氣虧虛、血脈瘀阻具有確切療效[8]，有研究表明黃芪能改善冠狀動脈缺血，還能進(jìn)一步抑制心肌細(xì)胞的死亡[9]，改善心肌梗死病人左室功能和心室重構(gòu)[10]。

目前，臨床單用丹參注射液通過活血化瘀的功效治療冠心病心絞痛效果欠佳，氣行則血行，及時補(bǔ)氣以活血也十分重要[11]，黃芪注射液聯(lián)合丹參注射液治療冠心病心絞痛，在臨床取得明顯療效，但其治療冠心病心絞痛的安全性及有效性目前缺乏嚴(yán)格而全面的系統(tǒng)評價。本研究通過對黃芪注射液聯(lián)合丹參注射液治療冠心病心絞痛的隨機(jī)對照試驗(RCT)進(jìn)行Meta分析，對其療效、安全性進(jìn)行綜合評價，從而為臨床合理用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 黃芪注射液聯(lián)合丹參注射液治療冠心病心絞痛的RCT。

1.1.2 研究對象 經(jīng)臨床確診為冠心病心絞痛的病人，且符合國內(nèi)或國際冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，無其他嚴(yán)重器官疾病。

1.1.3 干預(yù)措施 RCT分為對照組和試驗組。對照組采用丹參注射液或常規(guī)治療或丹參注射液+常規(guī)治療，試驗組采用黃芪注射液聯(lián)合丹參注射液或+常規(guī)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為心絞痛臨床癥狀改善率、心電圖改善率；次要指標(biāo)為心絞痛發(fā)作頻率、心絞痛發(fā)作時間、血液流變學(xué)(包括全血黏度高切、全血黏度低切、紅細(xì)胞比容、纖維蛋白原、血液黏度)；安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非臨床RCT類文獻(xiàn)；動物實驗類文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)不全或有誤的文獻(xiàn)；綜述類、會議報道類、病例報道類文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計算機(jī)檢索自建庫至2020年2月中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WanFang)、維普(VIP)、EMbase、PubMed、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中以中文、英文公開發(fā)表的黃芪注射液聯(lián)合丹參注射液治療冠心病心絞痛的RCT，并輔以文獻(xiàn)追溯、手工補(bǔ)充檢索等。依據(jù)PICOS策略，檢索關(guān)鍵詞為“丹參注射液”“黃芪注射液”“冠心病心絞痛”“Danshen injection”“Huangqi injection”“angina pectoris of coronary heart disease”，所有檢索均采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩名研究者分別對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，首先閱讀題目、摘要，對符合要求的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，并對最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行交叉核對，有異議的文獻(xiàn)由第3名研究者協(xié)助裁定或討論決定。由兩名研究者分別對納入文獻(xiàn)進(jìn)行信息提取，提取信息主要包括文題、作者姓名、發(fā)表年份、樣本量、試驗組例數(shù)、對照組例數(shù)、干預(yù)措施、干預(yù)時間、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 參照Cochrane評價手冊5.1.0中對RCT的偏倚風(fēng)險評估方法，對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量評價，評價條目包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、干預(yù)過程中盲法的實施、結(jié)果測量過程中盲法的實施、隨機(jī)化隱藏是否恰當(dāng)、失訪情況、是否有選擇性報告、其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Review Manager 5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比(OR)及95%置信區(qū)間(95%CI)表示，計量資料采用加權(quán)均方差(WMD)及95%CI表示。采用I2與Q統(tǒng)計量評判各研究之間的異質(zhì)性，對于P>0.1，I2≤50%，表明各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P≤0.1，I2>50%，表明各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對于異質(zhì)性過大、無法合并的指標(biāo)，僅進(jìn)行描述性分析；對于納入文獻(xiàn)超過10篇的指標(biāo)，采用漏斗圖分析發(fā)表性偏倚的情況。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本特征 檢索共獲得文獻(xiàn)233篇，其中中文文獻(xiàn)233篇，英文文獻(xiàn)0篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，得到可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)39篇；進(jìn)一步閱讀全文后，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)14篇[11-24]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。共納入14篇RCT文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，涉及冠心病心絞痛病人962例，其中試驗組481例，對照組481例，納入文獻(xiàn)基本特征詳見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 偏倚風(fēng)險評估 納入14篇文獻(xiàn)均為RCT，1篇文獻(xiàn)采用拋硬幣法，1篇采用就診號隨機(jī)分配，其余均提及隨機(jī)但未詳細(xì)描述；納入文獻(xiàn)均未提及分配隱藏、雙盲、研究結(jié)局盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性，故存在實施偏倚的可能；5篇文獻(xiàn)未完全報告或未事先聲明全部結(jié)局指標(biāo)。具體偏倚風(fēng)險評估見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險圖

圖3 偏倚風(fēng)險總結(jié)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效 共13篇文獻(xiàn)[11-17，19-24]報道了臨床療效，共納入病人902例，試驗組451例，對照組451例。將研究中顯效和有效合并為有效。由于13項研究干預(yù)措施不同，故對其進(jìn)行亞組分析，各亞組無明顯異質(zhì)性(P>0.1，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示丹參注射液聯(lián)合黃芪注射液治療冠心病心絞痛的臨床療效優(yōu)于丹參注射液，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.65，95%CI(2.29，5.83)，P<0.000 01]；丹參注射液聯(lián)合黃芪注射液+常規(guī)治療的臨床療效優(yōu)于常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=8.64，95%CI(2.27，32.86)，P=0.002]；丹參注射液聯(lián)合黃芪注射液+常規(guī)治療的臨床療效優(yōu)于丹參注射液+常規(guī)治療，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.25，95%CI(0.51，9.99)，P=0.29]。詳見圖4。

2.3.2 心電圖改善療效 共3篇文獻(xiàn)[12-13，23]報道了心電圖改善療效，共納入病人178例，其中試驗組89例，對照組89例。各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.50，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：試驗組心電圖改善療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.23，95%CI(1.21，4.12)，P=0.01]。詳見圖5。

2.3.3 心絞痛發(fā)作頻率 共6篇文獻(xiàn)[11，14-15，17，19，21]報道了心絞痛發(fā)作頻率，共納入病例484例，其中試驗組242例，對照組242例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=100%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，在改善心絞痛發(fā)作頻率方面，試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-3.76，95%CI(-5.98，-1.53)，P=0.000 9]。詳見圖6。

2.3.4 心絞痛發(fā)作時間 共6篇文獻(xiàn)[11，14-15，17，19，21]報道了心絞痛發(fā)作時間，共納入病例484例，其中試驗組242例，對照組242例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.23，I2=27%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，在改善心絞痛發(fā)作時間方面，試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-3.99，95%CI(-4.11，-3.87)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖4 試驗組與對照組臨床療效比較的Meta分析

圖5 試驗組與對照組心電圖改善療效比較的Meta分析

圖6 試驗組與對照組心絞痛發(fā)作頻率比較的Meta分析

圖7 試驗組與對照組心絞痛發(fā)作時間比較的Meta分析

2.3.5 血液流變學(xué) 共3項研究[12，18，23]報道了血液流變學(xué)，其中全血黏度高切、全血黏度低切3篇研究均有報道，2篇報道了紅細(xì)胞比容、纖維蛋白原、血液黏度。由于紅細(xì)胞比容、纖維蛋白原2篇文獻(xiàn)數(shù)值差異過大，不能合并分析(考慮計量單位不同導(dǎo)致)，故僅采用描述分析，根據(jù)原有文獻(xiàn)結(jié)果顯示，5個結(jié)局指標(biāo)中，試驗組均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見圖8。

圖8 試驗組與對照組血液流變學(xué)比較的Meta分析

2.3.6 不良反應(yīng) 共6項研究[11，15，17，21-23]報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，共納入病例440例，其中試驗組220例，對照組220例。各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.88，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.37，95%CI(0.45，4.13)，P=0.58]。詳見圖9。

圖9 試驗組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.7 發(fā)表偏倚分析 對臨床療效進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果大致呈對稱分布，可知納入研究發(fā)表偏倚不明顯。詳見圖10。

圖10 臨床療效漏斗圖

3 討 論

冠心病心絞痛是一種臨床常見的心臟病，在中醫(yī)方面，冠心病心絞痛屬“胸痹”“真心痛”范疇，乃本虛標(biāo)實之癥，本虛為宗氣虧虛，標(biāo)實為氣滯、血瘀、寒凝、痰阻。對于胸痹的治療，應(yīng)立足于本虛與標(biāo)實的關(guān)系，著眼于理氣與活血化瘀、祛痰并重，并針對心與肝的關(guān)系，善于從肝論治[25]。丹參性苦微寒，入心、心包、肝經(jīng)，《本草綱目》言其能“活血，通心包絡(luò)”，《別錄》言丹參“養(yǎng)血，去心腹痼疾結(jié)氣”，現(xiàn)代藥理研究證實其能擴(kuò)血管、降血脂，且對缺血和梗死的心肌有保護(hù)作用，丹參注射液為丹參的提取物，具有活血祛瘀的功效。黃芪性甘、微溫，入脾、肺經(jīng)，善于補(bǔ)氣升陽，黃芪注射液具有升陽補(bǔ)氣的功效。胸痹的特點是本虛標(biāo)實，氣虛為內(nèi)因，氣滯、血瘀、寒凝、痰阻是在本虛的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的病理產(chǎn)物。故通陽豁痰與活血化瘀并行，且以理氣為先[26-27]。古人云：“治痰先治氣，氣順則痰消”“氣為血之帥，血為氣之母，氣行則血行”，故通過丹參注射液活血化瘀的功效聯(lián)用黃芪注射液的升陽補(bǔ)氣功效，從而達(dá)到標(biāo)本兼治的效果。

本研究通過Meta分析系統(tǒng)評價了丹參注射液聯(lián)合黃芪注射液治療冠心病心絞痛的臨床療效。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組在臨床療效、心電圖改善療效、心絞痛發(fā)作頻率、心絞痛發(fā)作時間、血液流變學(xué)方面均優(yōu)于對照組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，相較于單用丹參注射液或常規(guī)治療，丹參注射液聯(lián)合黃芪注射液治療冠心病心絞痛的療效更佳。本研究不足之處：①納入的研究存在方法學(xué)缺陷，14篇研究僅有2篇描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，并且均未提及分配隱藏與盲法的實施；②納入的研究樣本量小、結(jié)局指標(biāo)存在差異，導(dǎo)致本研究的統(tǒng)計學(xué)論證強(qiáng)度降低；③納入的研究對照組所使用的藥物種類、藥物劑量、用藥時間均有差異，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；④納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，可能造成發(fā)表偏倚。由于目前發(fā)表的研究質(zhì)量普遍較低，對結(jié)論的可信程度產(chǎn)生了影響。希望今后開展更多設(shè)計嚴(yán)格的大樣本RCT，從而為臨床提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。