特發(fā)性震顫發(fā)展為帕金森病的研究進展

趙文婷綜述， 伊新艷， 閆琳琳， 張 璇審校

特發(fā)性震顫(essential tremor,ET)和帕金森病(Parkinson’s diease,PD)均為中老年人常見的運動障礙性疾病。ET是由于小腦浦肯野細(xì)胞丟失，傳遞抑制性γ-氨基丁酸的神經(jīng)遞質(zhì)及受體減少，導(dǎo)致小腦抑制作用減弱，活躍信號過度輸出[1]，進而表現(xiàn)出以雙上肢運動性震顫為主的孤立性震顫綜合征，但無運動遲緩、僵直等其他神經(jīng)系統(tǒng)體征[2]。PD是由于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失，導(dǎo)致紋狀體中多巴遞質(zhì)濃度降低，從而表現(xiàn)出運動遲緩、僵直等錐體外系癥狀[3]。但臨床上發(fā)現(xiàn)這兩種疾病的癥狀可同時存在，即一方面具有特發(fā)性震顫的癥狀;另一方面還具有帕金森病的癥狀，稱為特發(fā)性震顫發(fā)展為帕金森病(essential tremor-Parkinson disease,ET-PD)[4,5]。本文綜述近幾年特發(fā)性震顫發(fā)展為帕金森病的研究進展，淺析ET-PD的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、遺傳因素、病理改變、影像學(xué)特征。

1 流行病學(xué)和臨床特征

ET特征癥狀是運動性震顫，而PD特征癥狀為靜止性震顫。但是這兩種疾病在震顫癥狀上可有部分重疊。首先，30%ET患者可表現(xiàn)出靜止性震顫，并且這類患者具有廣泛的震顫分布，嚴(yán)重的震顫癥狀，較長的病程等特點[2,4,5]。而在帕金森病患者中運動性震顫也并不少見，90%帕金森病患者可表現(xiàn)出這類癥狀。運動性震顫包括動作性震顫和姿勢性震顫。PD的姿勢性震顫主要表現(xiàn)為患者在平舉雙手后經(jīng)過幾秒或者幾分鐘的潛伏期后再次出現(xiàn)的震顫，這種現(xiàn)象也稱為再現(xiàn)性震顫。對81例帕金森病患者的震顫肢體進行加速度計記錄，結(jié)果顯示高達(dá)48%的患者伴有姿勢性震顫[6]。另外，一項針對ET患者長期隨訪研究顯示，13名ET患者最初表現(xiàn)為上肢不對稱姿勢性震顫，但在之后10多年的隨訪中都發(fā)展為PD[7]。并且，ET在發(fā)展為PD之前均存在一段潛伏期。在比較53例ET-PD患者、53例PD患者以及150例ET患者的臨床特征時，發(fā)現(xiàn)ET患者從發(fā)病到表現(xiàn)為帕金森綜合征的平均潛伏期為14 y(中位數(shù)為6 y，范圍為0.5～52 y)[8]。另外，運動遲緩作為診斷PD最重要的臨床癥狀，通常是不出現(xiàn)在ET患者的癥狀中。然而，一些研究在評估ET患者的運動表現(xiàn)時，發(fā)現(xiàn)ET患者可伴有運動遲緩癥狀。與對照組相比，ET和PD患者在執(zhí)行手指的輕拍運動、手掌的快速屈伸運動、手腕的快速旋前旋后運動時均表現(xiàn)出類似的運動遲緩[9]。隨后對ET-PD患者進行臨床研究發(fā)現(xiàn)，ET發(fā)展為PD患者后多以震顫亞型(94.4%)為主，并且在ET發(fā)病時震顫較重的一側(cè)，往往也是發(fā)展成PD后癥狀顯著的一側(cè)。ET-PD可出現(xiàn)運動遲緩、齒輪樣肌張力增高、靜止性震顫的癥狀及瞬目反射異常、面具臉的體征，少部分患者還伴有身體前傾，姿勢不穩(wěn)，步態(tài)異常，發(fā)音低沉的體征[10]。與ET患者相比，ET-PD患者姿勢和/或動作性震顫更為常見[2/17(11.8%) vs 11/17(64.7%)]，但具有小腦癥狀的患者相對較少[1/15(6.7%) vs 6/18(33.3%)][11]。與PD患者相比，ET-PD患者的運動性震顫、中軸和四肢僵硬癥狀較重，并且多巴胺能藥物反應(yīng)性較差[12]。另外，在非運動癥狀方面，ET-PD患者還可伴有認(rèn)知障礙、焦慮、抑郁、便秘以及嗅覺減退等[13]。

2 遺傳因素

2.1 LINGO1基因突變 目前發(fā)現(xiàn)富含亮氨酸重復(fù)序列和含Ig結(jié)構(gòu)域1(LINGO1)基因可影響ET發(fā)展成PD[14]。健康人體中生長因子激活PI3K/Akt信號通路時，磷酸化和活化表皮生長因子受體(EGFR)形成二聚體，活化的EGFR向PI3K發(fā)送信號，PI3K傳遞信號使Akt磷酸化(形成p-Akt)，激活的p-Akt可促進細(xì)胞存活和增殖。而LINGO-1與EGFR樣酪氨酸磷酸化位點結(jié)合后，以劑量依賴的方式，物理作用降低EGFR蛋白水平，降低Akt磷酸化，誘導(dǎo)EGFR-PI3K-Akt信號傳導(dǎo)下調(diào)，從而降低小腦浦肯野細(xì)胞的存活率[15]。此外，LINGO-1在中腦的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中也均有表達(dá)。在多巴神經(jīng)元中以相同方式抑制EGFR-PI3K-Akt信號傳導(dǎo)，降低了多巴神經(jīng)元的存活率。這導(dǎo)致該基因攜帶者不僅表現(xiàn)出特發(fā)性震顫的癥狀，還會發(fā)展成帕金森病[16]。在另一方面，LINGO-1還可以與Nogo-66受體(NgR1)和p75形成三元復(fù)合物，激活NgR1配體后可導(dǎo)致激活的Rho從解離抑制劑中移位。而激活下游的Rho相關(guān)蛋白激酶(ROCK)，阻礙神經(jīng)突起生長、破壞軸突髓鞘和抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟。但目前尚不明確NgR1信號通路是否在多巴神經(jīng)元中也有類似表達(dá)[17]。

2.2 LRRK2基因突變 富含亮氨酸重復(fù)激酶2(LRRK2)是一種復(fù)合蛋白結(jié)構(gòu)域(ROC)激酶，負(fù)性調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，最常見的突變是G2019S，可將LRRK2激酶活性提高約四倍，并且在體外和體內(nèi)均可誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞死亡。LRRK2通過吞噬體募集Rubicon/PI3K(PI3K，LRRK2激酶依賴的Ⅲ類磷脂酰肌醇-3激酶)復(fù)合物，從而改變下游細(xì)胞信號因子，負(fù)性調(diào)控吞噬體成熟[18]，導(dǎo)致聚集的突觸核蛋白無法正常清除，引起黑質(zhì)神經(jīng)元死亡和膠質(zhì)增生[19]。該基因突變可導(dǎo)致遲發(fā)型ET-PD，以震顫、運動遲緩、僵直為主，而步態(tài)及姿勢不穩(wěn)則較少出現(xiàn)。此外，還伴有肌肉萎縮、癡呆、運動波動，以及對左旋多巴反應(yīng)良好的特點[20]。該基因還可導(dǎo)致以下病理改變：(1)局限腦干的路易小體病變;(2)大腦內(nèi)彌散分布的路易小體病變;(3)黑質(zhì)變性;(4)tau病理改變。其中R1441C(4321C→T)位點突變的CT型可導(dǎo)致ET-PD患者腦干或腦內(nèi)彌散的路易小體病變，而R793M位點突變可導(dǎo)致黑質(zhì)致密部中產(chǎn)生大量的路易小體、路易神經(jīng)突起和α-突觸核蛋白[21]。

2.3 Parkin基因突變 Parkin是一種E3泛素連接酶，被認(rèn)為是一種多效性的神經(jīng)保護蛋白，可代謝轉(zhuǎn)化積累的α-突觸核蛋白[22]。Parkin基因R42P替換的純合子可導(dǎo)致早發(fā)型ET-PD，并且在發(fā)展成帕金森病之前僅表現(xiàn)出類似ET的姿勢性和動作性震顫。該基因攜帶者的疾病進展速度緩慢，對左旋多巴反應(yīng)良好。一位攜帶R42P純合子基因的36歲女性患者在診斷為ET后經(jīng)歷了長達(dá)10 y的潛伏期才逐漸出現(xiàn)單側(cè)肢體靈活性下降和步態(tài)困難，予以左旋多巴治療后癥狀改善顯著。在15 y后才出現(xiàn)癥狀惡化，表現(xiàn)為突出的對稱性的僵直、運動遲緩、姿勢性和靜止性震顫，還伴有輕度的姿勢不穩(wěn)(關(guān)期UPDRS評分36分)。SPECT檢查顯示雜合子和純合子攜帶者紋狀體結(jié)合比明顯低于健康人群，紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運體密度隨變異的等位基因數(shù)量增多而明顯降低，但是該基因突變的紋狀體黑質(zhì)神經(jīng)元丟失緩慢，2 y內(nèi)紋狀體DAT密度沒有顯著變化[23]。

3 病 理

在ET-PD患者的小腦中發(fā)現(xiàn)浦肯野細(xì)胞數(shù)量減少[24,11]，并且Lingo-1基因突變使籃狀細(xì)胞的遠(yuǎn)端軸突在浦肯野細(xì)胞軸突起始段周圍形成一個梭形的魚雷結(jié)構(gòu)[14]，阻礙軸突運輸，影響細(xì)胞功能，最終使浦肯野細(xì)胞死亡[25]。此病理類型的ET患者多出現(xiàn)雙上肢與體位無關(guān)的靜止性震顫，手指呈屈伸樣震顫，手腕呈旋前-旋后樣震顫[26]。另外，在ET-PD患者大腦中還發(fā)現(xiàn)路易小體病變[20]，表現(xiàn)為患者腦內(nèi)廣泛分布的路易小體、神經(jīng)元的路易突起。另外，ET-PD路易小體并不局限于藍(lán)斑，在大腦組織中均有分布(海馬、扣帶回等)，其中黑質(zhì)致密部的腹外側(cè)較為密集。并且這種路易小體分布特點可能與基因LRRK2的R1441C和793M位點突變有關(guān)[21]。這種病理改變不同與ET或者PD患者的病理特點：少部分ET患者路易小體僅局限于藍(lán)斑；PD病理改變首先開始于迷走神經(jīng)背核，在braak II-III階段(braak分期)才擴展至藍(lán)斑[27]。

4 影像學(xué)

ET患者的DAT結(jié)合度正常，而ET-PD患者與PD患者的DAT結(jié)合度輕度降低，并且隨著病程的進展其DAT結(jié)合度進行性下降[28]。另外，研究發(fā)現(xiàn)ET-PD組與PD組的超聲檢查中均出現(xiàn)黑質(zhì)高回聲，中縫核中斷或缺失。黑質(zhì)高回聲提示特發(fā)性震顫可能發(fā)展為帕金森病，并且研究發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)高回聲的ET患者發(fā)展為PD的相對風(fēng)險是健康對照組的7倍[29]。

5 總結(jié)與展望

目前人們對于ET-PD的研究尚未透徹，還需要在很多方面進行下一步研究。首先，除了遺傳因素，對于環(huán)境、感染等其他因素是否也會導(dǎo)致ET向PD方面發(fā)展。其次，在ET轉(zhuǎn)變成PD之前是否具有其他的先兆癥狀或者生物標(biāo)志物，可用來預(yù)防或者提前干預(yù)和避免疾病的發(fā)生及發(fā)展。