乳腺癌上肢淋巴水腫的研究進展*

胡書源，柳彌

637000 四川 南充，川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院 腫瘤科

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，全球癌癥統(tǒng)計報告發(fā)病率和死亡率均居女性第一位[1]。最新數據顯示，中國每年約有30.4萬新發(fā)病例，發(fā)病率約為45.29/10萬，較發(fā)達國家低，但每年呈3%～4%的增長趨勢[2-3]。隨著癌癥篩查的廣泛普及、規(guī)范化診療程度不斷提升以及治療手段持續(xù)進展，乳腺癌的死亡率顯著降低，其作為慢性疾病特征凸顯，在接受不影響生存獲益的治療方案同時，如何避免產生副作用，緩解乳腺癌相關癥狀，保障幸存者的生活質量，需要引起臨床的全面思考。乳腺癌相關淋巴水腫(breast cancer-related lymphedema，BCRL)是一種慢性的、令人擔憂的治療并發(fā)癥，可引起患側上肢腫脹、疼痛、疲勞、力量減弱和功能受損，施加焦慮、抑郁、沮喪等情緒困擾，影響社會關系并損害身體形象，對乳腺癌幸存者的生活質量造成深遠的不利影響[4]。BCRL對幸存者健康的影響是多方面的，因此研究的重點是預防和治療這種疾病，旨在確定潛在預防方法的篩查項目不斷發(fā)展，相關研究結果也改變了治療策略，使患者的預后得到了明顯改善[5]。本篇綜述總結了近年來的相關研究進展，主要探討B(tài)CRL的發(fā)病機制、診斷技術、危險因素及治療方法，為臨床防治提供參考，努力最終改善乳腺癌幸存者的生活質量。

1 發(fā)病機制

BCRL的發(fā)病機制仍不清楚。大多數研究認為手術、放療等治療方法對上肢淋巴系統(tǒng)造成損傷，創(chuàng)傷、感染、腫瘤阻塞、慢性靜脈功能不全、固定不動或局部壓迫引起機械性功能不足，受影響區(qū)域的運輸能力永久性降低，當淋巴負荷的增加超過最大轉運能力時，淋巴系統(tǒng)就會不堪重負，出現(xiàn)淋巴功能不全或衰竭，同時慢性淋巴瘀滯會在組織間隙積聚蛋白質和細胞代謝產物，從而增加組織膠體滲透壓，促使毛細血管的液體進入組織間隙，最終引起高蛋白間質性水腫[6-7]。

在淋巴水腫演變過程中，組織改變逐漸發(fā)生。由于長期暴露于積聚的間質碎屑、蛋白質和升高的間質壓力，導致皮膚過度增殖和炎癥性改變，這種情況被稱為淋巴靜態(tài)纖維化[8]。停滯的淋巴液阻礙了巨噬細胞和淋巴細胞的循環(huán)，導致更大的感染風險，最典型的是蜂窩織炎。蛋白質的積累還引發(fā)成纖維細胞增殖產生膠原，增強對成纖維細胞、角質形成細胞和脂肪細胞的刺激，導致彈性纖維的破碎和變性，于是在淋巴水腫后期，特征表現(xiàn)是皮膚增厚、皮下纖維化及脂肪組織沉積[9]。

這些研究闡明了淋巴回流障礙的病理生理過程，但仍不能解釋臨床中出現(xiàn)的一些現(xiàn)象，如淋巴水腫在接受侵襲性更低的治療方法后仍然可能發(fā)生，而接受侵襲性高的治療方法也并不是都會發(fā)生，這說明BCRL的發(fā)生發(fā)展可能受到多因素的影響，需要更進一步的探索和研究。

2 診斷技術

淋巴水腫的診斷尚沒有通用的定義，BCRL也沒有通用的診斷方法，這就是該領域目前尚未解決的難題，認為對淋巴水腫具有臨床意義的腫脹水平缺乏一致的共識，便導致難以在發(fā)病率、危險因素、干預策略的報告中獲得一致性的結果[11]。文獻報道的BCRL發(fā)病率在5%～94%之間[11-12]，一項薈萃分析估計，大約1/5的乳腺癌幸存者將出現(xiàn)BCRL[13]。上肢淋巴水腫的發(fā)生率隨著時間的推移而增加，特別是在手術后的24個月之內最為明顯，中位發(fā)病時間為術后14～18個月[14]。BCRL的診斷可以通過病史及體格檢查來確定，需要進行完整的醫(yī)學評估，以發(fā)現(xiàn)或排除其他原因引起的肢體腫脹，包括腫瘤復發(fā)、深靜脈血栓形成、上肢皮膚感染等[10]。

在許多先前發(fā)表的報告中，出現(xiàn)過用于測量淋巴水腫的不同方法，都是從客觀體征和主觀癥狀兩個角度出發(fā)，包括水置換法、周徑測量法、生物電阻抗分析(bioimpedance spectroscopy，BIS)、Perometer和自我報告。文獻中使用和報道的各種測量技術、定量和定義方法是不可互換的，產生局限性并阻礙了跨研究的數據比較，這種缺乏標準化的現(xiàn)象在研究結果的數據解釋中產生了障礙[10]，因此，確立統(tǒng)一的診斷標準意義重大。

2.1 水置換法

水置換測量法基于阿基米德原理，可靠性強且價格低廉，曾被稱為評估肢體體積的金標準，但Deltombe等[15]和Smoot等[16]的報告對此提出了質疑，因為在實踐中，這種技術使用麻煩且不切實際，需要耗費大量的時間清潔以達到衛(wèi)生標準，滿足嚴格的規(guī)程以確保精度。另外，該技術不能用于測量手臂局部腫脹的特定部分，對于手臂存在開放性傷口或創(chuàng)傷性操作的患者來說也不適合，限制了臨床推廣和使用[16]。

2.2 周徑測量法

使用卷尺對上肢連續(xù)周徑測量已成為臨床實踐中最常用的方法之一，特點是經濟、方便、實用性強，這種技術沿著上肢每隔4cm產生的多點或選取固定點進行測量，并與相應點同側肢體的基線值或對側未受影響肢體的測量值比較[10]。通常以任意點患側周徑增加超過2 cm作為判斷淋巴水腫的邊界[17]，或者計算所測量各處的周徑總和，認為患側周徑總和大于健側超過5 cm為淋巴水腫[18]，也可以通過公式對多個截短的圓錐連續(xù)計算后轉換為肢體體積，McLaughlin等[19]將患側上肢體積較健側增加≥200 mL定義為淋巴水腫，另有學者進一步計算了兩側上肢體積差異與健側上肢體積之比，將比值>5%[18]或>10%[20]作為淋巴水腫判斷標準。這些不一致的測量標準為臨床工作帶來曲折，Armer等[11]比較了2 cm周長、200 mL體積、10%體積比和自我報告作為診斷標準，發(fā)現(xiàn)即使同一隊列中淋巴水腫發(fā)生率差異都很大。

2.3 BIS

BIS是一項新技術，可測量人體組織在一定頻率范圍內對低交流電的阻抗，以確定細胞外液(包括淋巴液)的體積，測得的阻抗與細胞外液量成反比，表示為阻抗比，敏感、快速、可靠、精確是其優(yōu)點[21]。BIS可以在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)之前檢測到細胞外液早期變化，具有識別亞臨床水腫的能力[16,22]，能夠彌補水置換法、周徑測量法的不足，該兩種方法只能檢測體積改變的淋巴水腫。遺憾的是，這種方法可能不是測量晚期淋巴水腫的最佳手段，因為此時大部分淋巴液被組織纖維化所替代，BIS還涉及耗費一次性電極和導線，因此產生昂貴的費用[23]。

2.4 Perometer

Perometer是一種更有效的測量裝置，它克服了上述方法的局限性，利用非侵入性的紅外傳感器創(chuàng)建二維輪廓，計算出標準化的肢體總容積[10]。Perometer具有高度的準確性，標準偏差小于10 mL，并改善了重復測量的過程，2～3分鐘內就能完成雙臂的測量，可以用于檢測亞臨床水腫，還允許測量肢體的特定部位，這有助于檢測出某一部位孤立水腫[15]。該設備價格昂貴，尚未普及，使用前必須對人員進行培訓[24]。

2.5 自我報告

乳腺癌幸存者出現(xiàn)的臨床癥狀已被證明與淋巴水腫早期發(fā)作有關，廣泛的定性研究表明，手臂沉重、腫脹這兩個癥狀與BCRL高度相關[25]。經驗證的報告工具，對于淋巴水腫的鑒別具有較高的信度，但缺乏特異性[26]，因為沒有淋巴水腫的患者也常出現(xiàn)許多水腫癥狀。自我報告法包括Norman問卷[27]、乳腺癌淋巴水腫問卷[25]、FACT B+4[26]、淋巴水腫生活質量量表[28]、乳腺癌和淋巴水腫癥狀體驗指數[29]等。

6）為增加回填層滲透性和防止粗砂等濾料流失，沿以上填筑好的濾體材料頂面鋪蓋一層500 mm厚的土工格賓石籠，鋪蓋范圍為頂面至集水廊道頂板邊緣。

值得注意的是，僅采用上述任一種方法診斷BCRL都不合適，BCRL的篩查和診斷均應包括主觀信息和臨床檢測結果，考慮到各種方法的利弊，更期待將幾種經過充分驗證的測量方法來綜合評估作為診斷的金標準。

3 危險因素

BCRL的文獻[5,13,19,30-33]報道了許多危險因素，部分是高質量研究得出的一致結果，得到了有力證據支持的危險因素，包括乳腺及腋窩手術方式、放射治療、體質指數(body mass index，BMI)、缺乏乳房重建、亞臨床水腫、蜂窩織炎。為了更精準地確定可能受到淋巴水腫影響的患者群體，研究[14,34]還包括其他的因素：化療、年齡、定期體育鍛煉、合并癥、水腫教育等，但到目前為止，尚沒有得到充足的證據支持，因而存在不少爭議。此外，無法完全可靠地識別繼發(fā)性淋巴水腫的危險因素，這可能會引起乳腺癌幸存者的沮喪和恐懼[35]。

3.1 手術治療方式

乳腺及腋窩手術方式一直被確立為BCRL發(fā)展的重要危險因素，接受乳腺癌改良根治術或乳房切除術、腋窩淋巴結清掃術(axillary lymph node dissection，ALND)的女性患淋巴水腫的風險增加[30,36]。Clark等[37]對251名接受過乳腺癌手術治療的女性進行長達3年的隨訪，結果顯示與廣泛局部切除或腫瘤切除術相比，乳房切除術(RR=2.04，95%CI：1.18～3.54)增加了淋巴水腫的發(fā)病風險。一項薈萃分析[30]總結了98項獨立研究中與治療相關因素的相對風險，發(fā)現(xiàn)與前哨淋巴結活檢術(sentinel lymph node dissection，SLND)相比，ALND(RR=3.07，95%CI：2.20～4.29)增加了BCRL的發(fā)病風險。其他研究也得出了類似的結論[10,38]，特別是NSABP-32試驗通過評估手臂容量，在隨訪36個月時ALND組14%、SLND組8%的患者出現(xiàn)上臂體積差異≥10%。這一結果改變了當時的治療策略，使乳腺癌患者避免了常規(guī)行腋窩淋巴結清掃，確立更加精準的手術方式以減少BCRL的危害。另外，許多報告[19,39]還指出，ALND無疑會增加淋巴水腫的風險，這種易損性還伴隨著淋巴結清掃數目和解剖陽性淋巴結數目的增加而增加。

3.2 放射治療

放療在乳腺癌中的作用是降低局部和區(qū)域復發(fā)率，提高早期患者生存率，放療的作用毋庸置疑[40-41]?？墒?，它常常帶來治療相關的局部并發(fā)癥，特別是區(qū)域淋巴結照射，已被證實是增加BCRL發(fā)病風險的治療手段。Warren等[32]評估了1 476例患者接受或不接受放療的回顧性隊列研究，淋巴水腫定義為經手臂體積測量容積增加≥10%，結果顯示中位隨訪25.4個月，放療類型水腫累積發(fā)生率為：未接受放療3.0%、僅照射乳腺或胸壁照射3.1%、鎖骨上區(qū)域照射21.9%、鎖骨上和腋窩區(qū)域照射21.1%，多因素分析顯示區(qū)域淋巴結照射與單純乳腺或胸壁照射相比，可顯著增加淋巴水腫的風險，其危險比為1.7(95%CI：1.07～2.70，P<0.05)。當更多的淋巴結區(qū)域被照射時，淋巴水腫的風險也會增加。Hayes等[42]分析了2 169名接受乳腺癌保乳術后放療的患者，發(fā)現(xiàn)中位隨訪81個月之后，淋巴水腫發(fā)生率在接受全乳照射為16%、全乳加鎖骨上區(qū)域照射為23%、全乳加鎖骨上及腋窩區(qū)域照射為31%(P<0.0001)。另有一項研究表明，同時接受ALND和放療的乳腺癌幸存者發(fā)生淋巴水腫的風險最高[43]。以上結果都提示應該更加適度把握區(qū)域淋巴結放療指征，避免不必要的照射。

3.3 BMI

除了與治療相關的危險因素外，大多數文獻及薈萃分析都將診斷時的高BMI列為淋巴水腫發(fā)展的危險因素之一[13,31,44]。Jammallo等[31]通過對787名患者前瞻性測量手臂體積，以確定BMI和體重變化與淋巴水腫發(fā)病風險的關系，研究表明BMI≥30 kg/m2是淋巴水腫的獨立危險因素，并且術后體重的大幅度波動也會增加淋巴水腫的風險。Fu等[44]的研究得到了類似結果，與術前、術后4～8周、術后12個月體重正常或不足的患者相比，肥胖患者更容易出現(xiàn)淋巴水腫。盡管難以更改診斷時的高BMI，這些幸存者在隨訪期間可能會因為密切監(jiān)測淋巴水腫而獲益，而且超重或肥胖的患者可以將減肥作為降低風險的方法，但目前尚不清楚減肥是否降低BCRL發(fā)病風險，需要更進一步的研究。

3.4 缺乏乳房重建

隨著重建手段的成熟和普及，立即乳房重建越來越多地在乳腺癌手術時進行，使人們更多地關注乳房重建術后淋巴水腫的風險。Miller等[33]通過多變量分析將即刻重建與即刻自體重建經透視法篩查的術前和術后乳腺癌患者預期隊列進行比較，2年以后發(fā)生BCRL在未植入的患者、即刻自體重建的患者、即刻重建的患者分別是26.7%、9.9%、4%，結果表明，與乳腺癌切除術后不進行乳房重建相比，乳房重建尤其是即刻重建，可以降低BCRL的風險。

3.5 亞臨床水腫

亞臨床水腫的研究闡明了BCRL的其他危險因素。Specht 等[14]評估不同時間間隔的手臂容量變化是否成為BCRL發(fā)展的風險，他們前瞻性篩查了1 173例患者，使用術前和術后的相對體積變化(relative volume change，RVC)方程量化手臂體積的變化，發(fā)現(xiàn)術后3個月≥5%～<10%RVC與≥10%RVC是和BCRL進展風險顯著相關的(P<0.0001)，表明在術后3個月使用≥5%～<10%RVC作為閾值進行密切監(jiān)測，可能從早期干預中獲益。

3.6 蜂窩織炎

Petrek等[45]為了更好地了解手臂腫脹的病因，對263名患者進行長達20年的隨訪，在接受分析的15個危險因素中，他們發(fā)現(xiàn)手臂感染與淋巴水腫顯著相關(P<0.001)。Ferguson等[34]通過多變量分析發(fā)現(xiàn)患側上肢的蜂窩織炎增加了BCRL的風險。高危肢體的蜂窩織炎發(fā)作迅速擴散，導致淋巴水腫的發(fā)生，上肢的淋巴瘀滯、蛋白潴留又為細菌生長提供環(huán)境，患者經歷的感染往往越發(fā)的嚴重，形成惡性循環(huán)，因此，在預防BCRL的文獻中將監(jiān)測皮膚感染和保持皮膚的完整性作為重要的建議[12]。

4 治療方法

BCRL作為一種慢性疾病，不能完全治愈，治療目標主要是減輕腫脹、緩解相關癥狀、避免惡化、改善肢體功能和生活質量，臨床上常用的治療方式包括物理療法、外科手術及藥物治療等。

4.1 物理療法

目前公認療效最顯著的治療方法是綜合消腫治療(complex decongestive therapy，CDT)，CDT包括手動淋巴引流(manual lymph drainage，MLD)、繃帶壓迫、功能鍛煉和皮膚護理，主要分為兩個階段，還原治療階段和維持治療階段[46]。在第一階段，由獲得認證標準的水腫治療師實施個體化治療，這是減小淋巴水腫體積的主要干預措施，患者接受每天2小時每周5天的MLD按摩，持續(xù)時間依治療效果而定，一般3到8周。第二階段目的是穩(wěn)定體積，多層低彈力繃帶壓迫是控制水腫生成的基石，以及針對性的上肢功能鍛煉和日常皮膚護理，強調淋巴水腫自我管理教育的重要性。多年來CDT一直是BCRL的主要治療手段，許多研究已證明了它的有效性。Vignes等[47]隨訪537名繼發(fā)性淋巴水腫患者12個月，結果顯示經CDT治療后平均體積由1 054 mL下降至647 mL。

越來越多的證據表明，繃帶壓迫也可作為BCRL的一線干預手段。Stout等[48]發(fā)現(xiàn)，使用壓縮服裝4周左右的時間可以成功地治療亞臨床水腫。McNeely等[46]進行了一項隨機對照試驗，結果顯示無論是否加入MLD，繃帶壓迫都可以降低BCRL患者的上肢體積。

4.2 外科手術

淋巴水腫的外科治療方式包括吸脂術、病變組織切除術、顯微鏡下淋巴管移植術、淋巴靜脈吻合術等[49]，旨在清除受累區(qū)域多余的液體或組織，重建淋巴引流途徑，增強淋巴系統(tǒng)功能，但手術存在潛在的并發(fā)癥，如腫脹復發(fā)、傷口愈合不良和感染，因此僅在其他方法無效且為重度淋巴水腫的時候才應考慮[50]。該領域的研究發(fā)展迅速，但治療效果還有待進一步明確。

4.3 藥物治療

淋巴水腫的藥物治療包括苯并吡喃酮類、黃酮類、利尿劑、透明質酸酶、泛酸和硒，目前仍無法對乳腺癌幸存者淋巴水腫藥物治療的有效性做出結論[51]。也有研究報道了中醫(yī)中藥對BCRL的治療效果[49]。

5 小 結

淋巴水腫是一種慢性的、令人擔憂的并發(fā)癥，可能會在治療后的很長時間內對乳腺癌幸存者造成不利影響，診斷標準缺乏共識、沒有治愈方法等困擾，進一步加劇了他們面臨的挑戰(zhàn)。需要進一步的研究來提高我們對BCRL的理解和認識，從而更好地改善患者的生活質量，減輕這種疾病帶來的困擾和負擔。

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