精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代乳腺癌外科治療的熱點(diǎn)問題*

李建輝,藺光帥

710068 西安，陜西省人民醫(yī)院 腫瘤外科(李建輝、藺光帥)；716000 陜西 延安，延安大學(xué) 醫(yī)學(xué)院(藺光帥)

針對不同類型的乳腺癌，采用不同的治療方案已被廣泛接受多年。從2011年St.Gallen共識將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)過表達(dá)型、基底細(xì)胞型4型后，就進(jìn)入了乳腺癌分子治療時代[1]。應(yīng)用21基因[2]甚至70基因[3]的檢測可以預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及接受化療的效益比，從而輔助制定化療方案，改善患者的預(yù)后。精準(zhǔn)化是手術(shù)發(fā)展的趨勢之一，未來手術(shù)一定是結(jié)合腫瘤的基因分子分型和患者個體的特點(diǎn)而開展的微創(chuàng)精準(zhǔn)治療技術(shù)。精準(zhǔn)醫(yī)療的迅速發(fā)展極大地影響了乳腺癌治療的理念與實(shí)踐，未來精準(zhǔn)診斷技術(shù)的普及和手術(shù)技術(shù)的微創(chuàng)化都將會推進(jìn)更多器官功能保存和整形技術(shù)的發(fā)展。因此，在多學(xué)科合作診療模式中如何精準(zhǔn)設(shè)計(jì)實(shí)施乳腺癌外科治療的策略對于提高乳腺癌治療效果非常重要。

1 分子分型與腫瘤臨床分期對乳腺癌手術(shù)時機(jī)的影響

不同分子亞型乳腺癌對藥物的反應(yīng)不同，預(yù)后也顯著不同。對于新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)的病理緩解程度差異也較大，總體病理完全緩解(pathologic complete response,pCR)率為23.1%，Luminal型pCR率為6.9%，而HER2過表達(dá)型和三陰性的pCR率較高,分別為41.5%和 41.1%[4]。因此，乳腺癌手術(shù)時機(jī)不僅要結(jié)合腫瘤的臨床分期,同時也與分子分型密切相關(guān)。與其他類型相比，Luminal A型對NAC反應(yīng)較差，故對這些患者可直接手術(shù)治療，根據(jù)21基因[2]或70基因[3]的檢測預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及接受化療的效益比，必要時再行輔助化療，術(shù)后以內(nèi)分泌治療為主，但對于腫瘤分期為T3、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者可先行NAC，再行手術(shù)[5]。

由于Luminal型乳腺癌對化療不敏感，其NAC總體pCR率也相對較低，約6%～12%，此外由于HER2基因擴(kuò)增或細(xì)胞增殖活躍，Luminal B型對化療的敏感性明顯高于Luminal A型[6]。有研究顯示，紫杉類與蒽環(huán)類聯(lián)合NAC后，Luminal A型的pCR率為10.3%，Luminal B型的pCR率達(dá)到25%[7]。與Luminal A型乳腺癌相比，Luminal B型可通過NAC獲得更好的療效，因此可以先行NAC，再行手術(shù)。

近年來，雙靶治療也逐漸應(yīng)用于HER2過表達(dá)型乳腺癌患者中。NOAH研究顯示，單用化療的pCR率為22%，化療聯(lián)合靶向治療的pCR率為43%，化療聯(lián)合靶向可以使pCR率提高近1倍[8]。同時CTNeoBC分析顯示，HER2陽性患者有更高的pCR率，且與遠(yuǎn)期生存關(guān)系緊密[9]。我們推薦在這部分患者中進(jìn)行NAC，同時也便于對藥物療效做出快速評估，因此對于這部分患者，術(shù)前了解HER2狀態(tài)且術(shù)前行化療聯(lián)合抗HER2治療尤為重要。

在三陰性乳腺癌的NAC研究中發(fā)現(xiàn)，NAC后pCR率高于其它亞型，未達(dá)到pCR的三陰性患者5年總生存(overall survival,OS)、無病生存(disease-free survival,DFS)均比非三陰性低，而達(dá)到pCR者的OS和DFS顯著高于未達(dá)到pCR者，達(dá)到pCR的三陰性患者與非三陰性患者有相似的OS和DFS[10]。說明三陰性乳腺癌對化療更敏感，但總體預(yù)后明顯較非三陰性差?？紤]到三陰性患者術(shù)后危險(xiǎn)度至少是中危且化療是目前主要的治療手段，所以即使腫瘤大小為T2也應(yīng)考慮NAC。

對于三陰性乳腺癌與HER2陽性乳腺癌若NAC獲得pCR，則預(yù)后更好[11]。但對于這類乳腺癌患者并不能一概而論。同時也應(yīng)該結(jié)合腫瘤負(fù)荷，大多數(shù)專家認(rèn)為腫瘤大于2 cm或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者可先行NAC[12]。

總體來說，乳腺癌手術(shù)時機(jī)不僅要結(jié)合分子分型，同時與腫瘤的臨床分期密切相關(guān)。對于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，化療不敏感、腫瘤分期較早的患者，可先手術(shù)治療，避免過度治療。而對于危險(xiǎn)度高，化療敏感的患者，NAC不但可以提高保乳率，而且可以提前找到NAC效果不好的患者，提早調(diào)整方案。

2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念下乳房手術(shù)方式的抉擇

作為女性特征器官，乳房在人們心目中具有不可或缺的地位。保乳手術(shù)保留了乳房外形，手術(shù)損傷、心理創(chuàng)傷小，更符合微創(chuàng)理念。Wrubel等[13]對美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫中2004～2015年I～I(xiàn)I期的乳腺癌進(jìn)行分析，顯示保乳手術(shù)加放療的5年總體生存率高于乳房切除術(shù)(92.9%vs89.7%)，該結(jié)論進(jìn)一步促進(jìn)了保乳手術(shù)的開展。隨著對微創(chuàng)的追求和對切緣的精確評估研究，保乳手術(shù)安全切緣的問題，一直飽受爭議。一項(xiàng)Meta研究對2 862例保乳手術(shù)患者的手術(shù)切緣進(jìn)行分析，結(jié)果顯示在切緣陰性的保乳手術(shù)患者中，增加切緣寬度并不能降低局部復(fù)發(fā)率，因此切緣無腫瘤累及作為保乳手術(shù)安全切緣的標(biāo)準(zhǔn)[14]。但在2017年圣安東尼奧乳腺癌會議中的另一項(xiàng)Meta分析納入了更多的研究，分析了5 530例患者不同切緣狀態(tài)下的局部復(fù)發(fā)率，顯示切緣陽性患者的局部復(fù)發(fā)率為10.3%，無腫瘤累及的局部復(fù)發(fā)率為3.8%，但是其中陰性切緣邊距在0～2 mm者的局部復(fù)發(fā)率達(dá)到7.2%，陰性切緣邊距在2～5 mm者的局部復(fù)發(fā)率達(dá)到3.6%，隨著陰性切緣距離的增加，局部復(fù)發(fā)率逐漸降低[15]。因此在臨床實(shí)踐應(yīng)中應(yīng)采用比最小無瘤切緣略寬2～5 mm的寬度作為安全手術(shù)切緣。陰性切緣判定標(biāo)準(zhǔn)的變化和整形技術(shù)的引入擴(kuò)大了保乳的適應(yīng)癥，這些進(jìn)步都與微創(chuàng)的手術(shù)技術(shù)和精準(zhǔn)的評價密不可分。目前我國早期乳腺癌總體保乳率約為22%[16]，北京、上海等發(fā)達(dá)城市較高，但遠(yuǎn)低于歐美等發(fā)達(dá)國家[17]。在精準(zhǔn)、微創(chuàng)醫(yī)學(xué)時代背景下，未來我國乳腺癌患者的保乳率定會進(jìn)一步提升。

隨著NAC的展開和外科技術(shù)的發(fā)展，保乳適應(yīng)癥隨之增加，但仍有部分患者并不適合保乳手術(shù)。為減少組織器官缺失所帶來的心理創(chuàng)傷，有保存要求的患者如果不適宜進(jìn)行保乳時可以施行乳房重建。研究顯示保乳和再造患者的自身滿意度相近，自體重建患者滿意度高于假體植入，術(shù)后不放療患者滿意度高于放療患者[18]。修秉虬等[19]研究顯示在我國全乳腺切除術(shù)后總的乳房重建比例約為10.7%，而乳房重建患者中選擇植入重建的占65.7%,自體重建的占20.1%,自體聯(lián)合假體重建的占14.2%。而對于選擇乳房重建的客觀意愿調(diào)查顯示：35.1%有乳房重建意愿，24.2%無明確態(tài)度，40.7%無乳房重建意愿[20]。近年來，隨著患者需求的增加、手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)和一部分患者對于放療的拒絕，乳房重建手術(shù)越來越多地被應(yīng)用于乳腺癌患者。

3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念下腋窩淋巴結(jié)處理的策略

ACOSOG Z0011研究[21]和EORTC AMAROS研究[22]探討了前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node,SLN)宏轉(zhuǎn)移時腋窩的處理方法。Z0011研究[21]顯示對于接受保乳手術(shù)+全乳放療+全身治療的SLN1～2枚陽性的cT1-2N0M0患者，做與不做腋窩淋巴結(jié)清掃(axillary lymph node dissection,ALND)，其局部復(fù)發(fā)率、DFS和OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而AMAROS研究[22]提示SLN陽性患者接受ALND或術(shù)后放療，兩者的5年DFS和OS均無顯著性差異，但前者的并發(fā)癥更高。因此，2016年美國臨床腫瘤學(xué)會建議對于保乳手術(shù)后接受術(shù)后放療的cT1-2N0M0患者，若SLN1～2枚轉(zhuǎn)移，可以不行ALND[23]。但對于獲取SLN少且轉(zhuǎn)移的情況(如SLN提示1/1、1/2)，在滿足Z0011的條件下是否可避免ALND，國內(nèi)還存在較大爭議。增加SLN檢出數(shù)目可以一定程度上增加SLN的檢出率[24]。為了保證準(zhǔn)確性，前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy,SLNB)盡量取得3枚以上淋巴結(jié)，同時利用雙示蹤法，來降低假陰性率，提高檢出率[25]。若出現(xiàn)SLN(1/2)情況，可以根據(jù)其危險(xiǎn)度選擇合理的治療方案，如果原發(fā)腫瘤較大、三陰性乳腺癌或HER2陽性、組織分級高、年齡較小等，建議行ALND，否則須行術(shù)后腋窩放療。

NAC可以使部分臨床淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者轉(zhuǎn)陰，而HER2陽性患者的轉(zhuǎn)陰率更高[26-27]。因此，初始臨床淋巴結(jié)陽性的患者NAC后SLNB陰性是否可以避免ALND？2019年St Gallen共識[28]、中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019版)[29]均推薦cN1的患者，NAC后SLN檢出≥ 3枚以上陰性腋窩淋巴結(jié)時，可避免ALND。近年來對于腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的評價方法不斷出現(xiàn)[30]。SENTINA研究[31]和SN FNAC研究[32]均顯示NAC后再雙示蹤劑(藍(lán)染料和核素)、陽性淋巴結(jié)標(biāo)記的條件下進(jìn)行SLNB可以降低假陰性率，提高檢出率。因此目前對于NAC后臨床腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的患者，并非都可以行SLNB對腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)進(jìn)行準(zhǔn)確評估；對于cN1經(jīng)NAC后轉(zhuǎn)陰的患者，在SLN檢出≥3枚、雙示蹤劑(藍(lán)染料和核素)、陽性淋巴結(jié)標(biāo)記條件下進(jìn)行SLNB，可保證NAC后SLNB的準(zhǔn)確性及安全性，而cN2經(jīng)NAC后轉(zhuǎn)陰的患者，SLNB的準(zhǔn)確性仍缺乏大樣本的研究。

4 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念下復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌原發(fā)病灶手術(shù)切除的地位

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌應(yīng)以全身治療為主，首診Ⅳ期患者切除原發(fā)病灶是否能夠獲益尚有爭論[33]。MF07-01研究[34]。將首診Ⅳ期274 例乳腺癌患者隨機(jī)分為2組，一組行原發(fā)灶切除聯(lián)合全身治療，另一組僅接受全身治療，中位隨訪36個月,兩組結(jié)局差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨訪40個月后發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合全身治療組OS更好，亞組分析發(fā)現(xiàn)雌激素受體陽性、HER2陰性、<55歲以及單一骨轉(zhuǎn)移患者手術(shù)聯(lián)合全身治療OS更好。同樣，Lane等[35]對24 015例Ⅳ期乳腺癌患者進(jìn)行Meta分析顯示，全身治療前或后加外科手術(shù)與單純?nèi)碇委熛啾龋傮w生存率更高。Si等[36]研究顯示局部手術(shù)可以減少局部進(jìn)展/癥狀復(fù)發(fā)的發(fā)生，而沒有局部進(jìn)展/癥狀復(fù)發(fā)的患者則具有更長的OS(45個月vs29個月，P<0.001)。此外，只有1種癥狀的患者OS優(yōu)于有2種或3種癥狀的患者，認(rèn)為通過局部手術(shù)可以減少局部癥狀的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量。然而，King等[37]進(jìn)行的TBCRC 013研究評價了原發(fā)病灶切除對首診Ⅳ期乳腺癌患者生存的影響，結(jié)果顯示手術(shù)對患者的OS并無影響。除上述外，另有一些前瞻性臨床研究如ECOG E2108研究[38]、JCOG1017研究[39]等正在進(jìn)行中。盡管目前仍缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持原發(fā)病灶切除能改善患者的生存，但不能因此弱化外科治療的作用。原發(fā)病灶切除的目的不應(yīng)僅限于生存時間的延長，還應(yīng)涉及到生存質(zhì)量等指標(biāo)。應(yīng)當(dāng)選擇出能夠從原發(fā)灶切除治療中獲益的人群，如單發(fā)骨轉(zhuǎn)移、雌激素受體陽性的患者；此外原發(fā)腫瘤出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀時，如出血、潰爛、疼痛等情況，為改善患者的生活質(zhì)量也推薦局部治療。因此要明確原發(fā)病灶切除與患者生存獲益的關(guān)系尚需進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)研究支持。但精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代，如何精確地選擇原發(fā)灶切除后獲益的患者，應(yīng)結(jié)合分子分型、腫瘤自身的特點(diǎn)及患者的情況等來決定。

5 小 結(jié)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的到來，帶來了乳腺癌診治理念和實(shí)踐的改變。乳腺癌治療過程應(yīng)以微創(chuàng)、精準(zhǔn)、個體化為原則，術(shù)前，強(qiáng)調(diào)分子分型的確定和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評估，并依據(jù)分子分型及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)制定相應(yīng)的全程化管理方案；術(shù)中，應(yīng)積極運(yùn)用以最大功能保護(hù)正常組織器官為目的的微創(chuàng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念。需要強(qiáng)調(diào)的是在診療工作中，要時刻意識到所診治的對象不是疾病本身，而是患者。對患者而言，他不僅是一個生物體，更是一個“社會人”，因此制定規(guī)范的診療方案必須貫徹個體化的原則，在制定過程中要時刻考慮如何讓患者獲得最適合的治療和最大程度的收益，而不能僅僅只是運(yùn)用最好的治療技術(shù)，所以，在微創(chuàng)精準(zhǔn)診治過程中，還要把握“全程管理”的理念。

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