安羅替尼二線治療廣泛期小細胞肺癌的臨床療效

林建光，陳平，解方為，蔡忠福，許天文

0 引言

肺癌分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC），SCLC具有腫瘤細胞倍增時間短、惡性程度高、早期轉(zhuǎn)移、化放療敏感、易耐藥等特點，臨床上治療效果和預后欠佳[1-2]?；熓悄壳皬V泛期SCLC患者最佳治療手段，標準一線化療方案是足葉乙甙聯(lián)合鉑類或伊立替康聯(lián)合鉑類，為廣泛期SCLC患者帶來一定的臨床獲益，但幾乎所有患者均在1年內(nèi)復發(fā)。選擇二線補救治療的重要因素是一線治療的療效和有效的持續(xù)時間，根據(jù)上述因素將二線化療分成三組：難治性復發(fā)、耐藥復發(fā)和敏感復發(fā)[3]。難治性復發(fā)指復發(fā)時間＜3月，二線治療可選擇紫杉醇、多西他賽、拓撲替康等，有效率為2%～7%；耐藥復發(fā)指復發(fā)時間為3～6月，二線方案可選擇拓撲替康（1級）、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱等，有效率為10%～14%；敏感復發(fā)指復發(fā)時間＞6月，二線方案可繼續(xù)原始方案化療，有效率為20%～40%[4-6]。二線化療患者總存期（overall survival,OS）為4～6月，且化療不良反應大，需反復住院行靜脈化療，患者滿意度低。本研究旨在通過對30例安羅替尼二線治療鉑類聯(lián)合化療耐藥的廣泛期SCLC患者的回顧性分析，為廣泛期SCLC治療提供一定的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2018年7月—2019年7月福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院、中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院、中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九一〇醫(yī)院收治的30例接受安羅替尼二線治療的廣泛期SCLC患者臨床資料。納入標準：（1）病理組織確診SCLC，結(jié)合影像學診斷為廣泛期SCLC；（2）既往一線使用足葉乙甙聯(lián)合鉑類或伊立替康聯(lián)合鉑類的化療方案出現(xiàn)進展，且無放療適應證；（3）患者拒絕拓撲替康、紫杉醇、多西他賽等二線化療，簽署知情同意書選擇安羅替尼姑息治療；（4）美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）評分≤2分，心電圖、血常規(guī)、生化、凝血功能無治療禁忌證；（5）根據(jù)實體瘤RECIST1.1標準，有影像學（CT或PET-CT或MRI）可測量的臨床觀察病灶。排除標準：（1）活動性出血患者，包括消化道出血、肺咯血、腦部轉(zhuǎn)移病灶出血等；（2）使用三聯(lián)降壓藥，血壓仍無法控制在140/90 mmHg以內(nèi)的患者；（3）排除病理組織為復合型小細胞癌患者。本研究通過福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準。具體資料見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 安羅替尼（商品名：福可維）每次12 mg，每日1次，早餐前口服，連續(xù)服藥2周，停藥1周，3周為一周期，每兩周期后進行一次療效評價。如果出現(xiàn)不良反應分級標準4.0版（CTC AE4.0）規(guī)定的3/4級不良反應及大于2級的出血不良反應，考慮與藥物有關(guān)，給予對癥處理及劑量調(diào)整。第一次調(diào)整劑量為10 mg，第二次調(diào)整劑量為8 mg。如8 mg劑量無法耐受，則永久停藥。

表1 30例接受安羅替尼二線治療的廣泛期SCLC患者臨床資料Table 1 Clinical data of 30 extensive small cell lung cancer patients treated with anlotinib as second-line treatment

1.2.2 評價標準 安羅替尼的療效評價按照實體瘤RECIST1.1標準進行，分為完全緩解（complete remission,CR）、部分緩解（partial remission,PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）和疾病進展（progression disease,PD）；客觀緩解率（objective response rate,ORR）為（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)，疾病控制率（disease control rate,DCR）為（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)。不良反應按CTC AE 4.0評價。

1.2.3 隨訪 患者均以門診、住院、電話、微信形式隨訪，隨訪終點為死亡，隨訪截止時間為2020年3月1日，中位隨訪時間為9（3～12）月，無失訪病例。

1.3 統(tǒng)計學方法

本研究數(shù)據(jù)均采用SPSS23.0軟件進行統(tǒng)計分析，采用Kaplan-Meier法進行生存分析。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

平均每例患者口服安羅替尼5.4周期，30例患者ORR為16.7%（5/30），DCR為73.3%（22/30），見表2、圖1。

表2 30例接受安羅替尼二線治療的廣泛期SCLC患者臨床療效Table 2 Clinical efficacy of 30 extensive small cell lung cancer patients treated with anlotinib as second-line treatment

圖1 30 例接受安羅替尼二線治療的廣泛期SCLC患者治療時間與療效瀑布圖Figure 1 Waterfall diagram of treatment time and efficacy in 30 extensive small cell lung cancer patients treated with anlotinib as second-line treatment

2.2 生存情況

截至隨訪終點，30例患者已全部死亡，無進展生存期（progression free survival,PFS）為4.2月，OS為8.6月，見圖2。其中復發(fā)時間＜3月患者，PFS為3.8月，OS為7.8月；復發(fā)時間3～6月患者，PFS為4.4月，OS為8.9月；復發(fā)時間＞6月患者，PFS為4.6月，OS為10.5月，見表2。另外入組的9例SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，4例患者治療前已行腦部姑息性放療；9例腦轉(zhuǎn)移患者PFS為3.5月，OS為 7.9月。

2.3 不良反應

30例患者中16.7%（5/30）發(fā)生第一次劑量下調(diào)，其中不良反應是高血壓2例、尿蛋白1例、疲勞乏力1例、手足綜合征1例；6.7%（2/30）出現(xiàn)第二次劑量下調(diào)，其中不良反應是高血壓1例、尿蛋白1例；3.3%（1/30）患者因高血壓無法控制予以永久停藥。無安羅替尼相關(guān)的死亡事件，大部分患者在劑量下調(diào)或?qū)ΠY處理后能夠耐受安羅替尼引起的不良反應。

30例患者中最常見不良反應為疲勞乏力、高血壓、厭食、體重減輕、尿蛋白、惡心嘔吐、白蛋白降低、手足綜合征等，其中3/4級不良反應主要是高血壓（2例）、疲勞乏力（1例）、尿蛋白（1例）、手足綜合征（1例），3級及以上不良反應發(fā)生率為16.7%（5/30），見表3。

表3 30例接受安羅替尼二線治療的廣泛期SCLC患者不良反應表現(xiàn)Table 3 Adverse reaction of 30 extensive small cell lung cancer patients treated with anlotinib as second-line treatment

3 討論

SCLC作為難治性惡性腫瘤，突破性藥物非常匱乏，前期的化療新藥氨柔比星及吡鉑在Ⅲ期臨床試驗中均失?。欢庖咚幬顰tezolizumab聯(lián)合化療在SCLC的一線治療中取得了一定成功（Impower-133臨床試驗）[7]，總生存期延長2月，曾經(jīng)讓免疫治療看到希望。但在二線免疫治療晚期SCLC各大臨床研究中，無論是Nivolumab的Ⅲ期Check-Mate 331研究[8]、Atezolizumab的Ⅱ期IFCT-1603研究[9]，還是Keytruda的Ⅱ期KEYNOTE-158研究[1]均以失敗告終，小細胞肺癌的治療再次進入困境。安羅替尼是一種新開發(fā)的多受體酪氨酸激酶的口服小分子抑制劑[10]，作用靶點為VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、c-Kit、PDGFR-α、FGFR1、FGFR2及FGFR3，可抑制腫瘤血管生成和腫瘤細胞增殖[11-15]。國內(nèi)的《CSCO原發(fā)性肺癌診療指南》基于程穎教授ALTER1202研究[16]的結(jié)果，推薦安羅替尼作為SCLC三線及以上治療的Ⅱ級推薦（2A類證據(jù)），安羅替尼成為目前在中國唯一一個獲批的SCLC治療新藥。

圖2 30例接受安羅替尼二線治療的廣泛期SCLC患者生存曲線Fig 2 Survival curve of 30 extensive small cell lung cancer patients treated with anlotinib as second-line treatment

本研究分析安羅替尼二線治療SCLC患者，共入選30例患者，ORR為16.7%（5/30），DCR為73.3%（22/30），PFS為4.2月，OS為8.6月。程穎教授[16]開展的安羅替尼三線及三線以上治療廣泛期SCLC的Ⅱ期臨床試驗（ALTER1202研究），安羅替尼的ORR為4.9%，DCR為71.6%，PFS為4.1月，OS為7.3月。本研究與ALTER1202試驗數(shù)據(jù)[16]相比，二線治療的ORR明顯優(yōu)于三線治療，且PFS也優(yōu)于三線治療，提示二線使用安羅替尼，能更好地緩解腫瘤負荷及癥狀。2001年德國von Pawel教授[17]牽頭的口服拓撲替康對比靜脈注射拓撲替康的二線治療廣泛期SCLC的隨機、多中心Ⅱ期臨床試驗，納入復發(fā)時間＞3月的患者，ORR分別為23%和15%，OS分別為8.0和6.2月。與上述標準二線化療比較可發(fā)現(xiàn)，安羅替尼二線治療的療效不劣于標準拓撲替康。

本研究中，難治性復發(fā)患者（復發(fā)時間＜2～3月）ORR為9%，OS為7.8月；耐藥復發(fā)患者（復發(fā)時間＜3月）ORR為18.8%，OS為8.9月；敏感復發(fā)患者（復發(fā)時間＞6月）ORR為33.3%，OS為10.5月。既往的拓撲替康二線化療研究中，耐藥復發(fā)患者對拓撲替康的緩解率為14%～38%，OS為4～9月；而難治性復發(fā)患者緩解率僅為2%～7%，OS為4～5月[17-18]。提示與拓撲替康二線化療相比，安羅替尼在治療難治性復發(fā)患者可能效果更好；同時安羅替尼二線治療敏感復發(fā)患者具有較高的緩解率及較長的OS，值得進一步研究。另外，本研究9例SCLC腦轉(zhuǎn)移患者中，4例患者治療前已行腦部姑息性放療；PFS為3.6月，OS為7.9月。在ALTER1202臨床試驗[15]中，亞組分析提示腦轉(zhuǎn)移患者PFS為3.8月，OS為6.3月。本研究的結(jié)果及ALTER1202結(jié)果，與既往的拓撲替康二線化療腦轉(zhuǎn)移患者OS 4.5月相比，安羅替尼顯著延長SCLC腦轉(zhuǎn)移患者生存時間。

本研究出現(xiàn)劑量下調(diào)的不良反應主要是疲勞乏力、高血壓、尿蛋白、手足綜合征，1例患者因高血壓無法控制予以永久停藥，3/4級不良反應發(fā)生率為16.7%。在ALTER1202研究[16]中，安羅替尼最常見的不良反應為高血壓、厭食、乏力、手足綜合征等，3/4級不良反應發(fā)生率為35.8%，5%患者因不良反應永久停藥。與ALTER1202對比，本研究中3/4級不良反應相對較低，可能與患者未接受二線化療，總體體力狀態(tài)、肝腎功能及骨髓功能較好有關(guān)，也提示安羅替尼二線使用安全性相對較高。而作為標準二線化療的拓撲替康[17]，口服拓撲替康和靜脈使用拓撲替康4級不良反應發(fā)生率為35.3%和67.3%。提示安羅替尼二線治療廣泛期SCLC安全性較高。

綜上所述，安羅替尼二線治療廣泛期SCLC患者療效確切、安全性較高、口服方便、無需住院治療。對于拒絕靜脈化療或者畏懼化療的SCLC患者，如經(jīng)濟條件允許可考慮口服靶向藥物安羅替尼二線治療。同時，本研究不足之處為回顧性分析且樣本量較小，下一步可考慮開展前瞻性、大樣本臨床研究來進一步驗證上述結(jié)果。