乳酸脫氫酶在腫瘤代謝中的作用及以其為靶標(biāo)的抗腫瘤藥物研發(fā)

丘金梅，龔娟，謝青池，謝志忠,2

0 引言

細(xì)胞經(jīng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝取葡萄糖，再經(jīng)糖酵解生成丙酮酸后，存在兩種可能的代謝途徑：一種是當(dāng)氧供應(yīng)充足時(shí)，丙酮酸進(jìn)入線粒體并發(fā)生有氧氧化，最終轉(zhuǎn)化為CO2和H2O，并產(chǎn)生大量三磷酸腺苷（adenosine triphosphate,ATP）；另一種則是在氧供應(yīng)不足或不能被充分利用時(shí)，丙酮酸不進(jìn)入線粒體，而是被細(xì)胞質(zhì)中乳酸脫氫酶A（lactic dehydrogenase A,LDHA）還原成乳酸，同時(shí)產(chǎn)生少量的ATP。上世紀(jì)20年代，德國著名生物化學(xué)家Warburg發(fā)現(xiàn)[1]，腫瘤細(xì)胞即使在有氧情況下，也主要通過后面這種方式進(jìn)行糖的代謝以提供能量，這種有氧糖酵解的代謝方式隨后被命名為“瓦伯格效應(yīng)”，呈現(xiàn)出高葡萄糖消耗、低ATP合成和高乳酸生成的特點(diǎn)。很長一段時(shí)間，這種途徑生成的乳酸都被當(dāng)做一種代謝廢物而被人們忽視，但近來研究發(fā)現(xiàn)，上述機(jī)制生成的乳酸又可被鄰近葡萄糖供給相對缺乏的腫瘤細(xì)胞攝取，并在乳酸脫氫酶B（LDHB）協(xié)助下，作為一種碳源重新用于ATP合成，以提供腫瘤細(xì)胞快速增殖所需要的能量。通過藥物阻斷乳酸的生成和利用，有望成為腫瘤靶向治療的又一有效手段。本文重點(diǎn)討論了LDH與腫瘤細(xì)胞能量代謝之間的關(guān)系，以及以LDH為靶點(diǎn)抗腫瘤藥物研究的進(jìn)展，以期為腫瘤的發(fā)病機(jī)制以及抗腫瘤藥物研發(fā)提供新的思路。

1 腫瘤細(xì)胞中乳酸的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

當(dāng)腫瘤細(xì)胞選擇有氧糖酵解作為主要代謝方式時(shí)，細(xì)胞內(nèi)將生成大量乳酸，而過高水平的乳酸若不經(jīng)處理則將對細(xì)胞本身帶來直接的細(xì)胞毒作用，因此，腫瘤細(xì)胞必須通過一定的方式將過多的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞外。已有研究證實(shí)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（monocarboxylate transporters,MCTs）是將細(xì)胞內(nèi)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)出去的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體[2]。

MCTs是哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜上廣泛分布的一類跨膜蛋白，包含14位成員，均由SLC16A基因家族編碼，在多種種屬間高度保守，但只有其中四個(gè)（MCT1、MCT2、MCT3和MCT4）被證實(shí)參與H+偶聯(lián)的一元羧酸跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（包括乳酸、丙酮酸和酮體等），其中MCT1幾乎存在于所有組織中，尤其是心臟和成纖維細(xì)胞。MCT2主要見于肝、腎和神經(jīng)細(xì)胞。MCT3最初在雞和大鼠視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（retinal pigment epithelial cells,RPE）中表達(dá)，其亞細(xì)胞定位于RPE基底膜。MCT4常見于高度依賴糖酵解的細(xì)胞，如白肌纖維、白細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞[2-3]。

不同組織和不同情況下，不同MCTs在乳酸外排中的作用也是不同的。對處于相對缺氧環(huán)境下的腫瘤細(xì)胞而言，MCT4被認(rèn)為是乳酸外排的最重要亞型，已有研究證實(shí)MCT4在三陰性乳腺癌、透明細(xì)胞腎癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤中表達(dá)上調(diào)，而阻斷MCT4將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸性水平增高，造成“酸脅迫”并最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[4-6]。

生理情況下，血液或組織中的乳酸鹽含量大約是1.5～3.0 mmol[7]，但在腫瘤中，由于MCT4介導(dǎo)的乳酸外排，血液或組織中的乳酸鹽的含量可以升高到10～30 mmol[8-9]。這種酸性腫瘤微環(huán)境也是腫瘤特征性病理變化之一，同時(shí)腫瘤細(xì)胞間質(zhì)中的乳酸也可以作為一種重要的碳源，被鄰近的相對富氧區(qū)域的腫瘤細(xì)胞攝取，參與腫瘤能量代謝的重編程，而這種鄰近區(qū)域腫瘤細(xì)胞對乳酸的攝取主要由MCT1介導(dǎo)。有研究表明，在有氧糖酵解速率較高的腫瘤細(xì)胞中，使用MCT1抑制劑或基因沉默的手段抑制MCT1活性，將抑制腫瘤細(xì)胞對乳酸和酮體的攝取，大大減少腫瘤細(xì)胞線粒體的有氧磷酸化，抑制腫瘤細(xì)胞的生長[10-11]。

2 乳酸脫氫酶在腫瘤中的作用及應(yīng)用

乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase,LDH）為含鋅離子的金屬蛋白，相對分子質(zhì)量為135～140 kD，是一種糖酵解酶，也是腫瘤微環(huán)境中重要的代謝酶之一。LDH是由兩種不同的亞基，即LDHA和LDHB組成的四聚體。它們可以組裝成五種不同的四聚體（同工酶）：LDH1由四個(gè)LDHB亞基組成；LDH2含有三個(gè)LDHB和一個(gè)LDHA亞基；LDH3含有兩個(gè)LDHB和兩個(gè)LDHA亞基；LDH4含有一個(gè)LDHB和三個(gè)LDHA亞基；LDH5含有四個(gè)LDHA亞基。自然界中由于對底物的選擇性不同，存在L（-）-和D（+）-兩種不同亞型的LDH。在無脊椎動(dòng)物、原生生物和細(xì)菌中，主要是D（+）-LDH，這是一種2-羥基酸脫氫酶，屬于FAD結(jié)合的氧化還原酶家族（FAD-binding oxidoreductase family）成員；而在脊椎動(dòng)物組織（包括人類）中，主要是L（-）-LDH，屬于L-特異性的NAD依賴性脫氫酶，本文中所討論的LDH主要是后者。

LDH在體內(nèi)廣泛分布，幾乎存在于所有組織細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，特別是在肝臟、腎臟、心肌中的含量較高。由于其相對分子質(zhì)量較大，主要分布于細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，只有當(dāng)病理情況下，心肌細(xì)胞或肝細(xì)胞等受到破壞時(shí)，胞質(zhì)中的LDH外溢，才會(huì)導(dǎo)致血漿中LDH水平的異常增高，因此血漿中LDH水平臨床上常被用作心功能、肝功能等的重要檢測指標(biāo)。

LDH介導(dǎo)丙酮酸和乳酸之間的雙向轉(zhuǎn)化，還在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞之間的能量代謝的過程中起著重要作用。很多腫瘤患者血液或癌性分泌物中都伴隨有不同程度的LDH的水平的增高，這種LDH水平的增高甚至被用于相關(guān)癌癥的診斷及其預(yù)后的分析[12-13]。

2.1 LDHA與乳酸代謝及其在腫瘤中的作用

腫瘤細(xì)胞的能量代謝具有很高的可塑性，它們可以根據(jù)其生存的環(huán)境來選擇具體的能量代謝方式。通常情況下，腫瘤細(xì)胞的增殖能力遠(yuǎn)較正常細(xì)胞快，這使它們對能量的需求大幅增加。位于缺氧區(qū)域的腫瘤細(xì)胞通過促進(jìn)細(xì)胞膜表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporters,GLUTs)）表達(dá)等方式驅(qū)動(dòng)葡萄糖的攝取，但對這些腫瘤細(xì)胞而言，葡萄糖被氧化為丙酮酸后，并沒有進(jìn)入線粒體進(jìn)行氧化磷酸化（oxidative phosphorylation,OXPHOS），而是在LDHA的作用下丙酮酸分解為乳酸并產(chǎn)生NAD+和少量的ATP（1分子的葡萄糖最終生成2分子乳酸和2 ATP），表現(xiàn)出“高葡萄糖攝取和低ATP生成”的能量代謝方式，也就是前面所述的著名的“瓦伯格效應(yīng)”。由于這種方式只能產(chǎn)生少量ATP（正常情況下，1分子葡萄糖攝取后經(jīng)OXPHOS一般可以產(chǎn)生最多達(dá)38 ATP），因此被科學(xué)家認(rèn)為是一種“浪費(fèi)型”的能量代謝模式，瓦伯格很早就發(fā)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞而言，在有氧條件下依舊采用這種“浪費(fèi)型代謝模式”進(jìn)行糖酵解，而為什么腫瘤細(xì)胞更愿意選擇這種代謝模式，這是一直困擾科學(xué)界的問題[14]。

瓦伯格早期觀點(diǎn)認(rèn)為由于癌細(xì)胞線粒體功能缺失，呼吸鏈功能低下，導(dǎo)致丙酮酸無法進(jìn)入線粒體去進(jìn)行有效的氧化磷酸化。但現(xiàn)有研究證實(shí)，確實(shí)存在某些情況下腫瘤細(xì)胞線粒體功能發(fā)生變化的現(xiàn)象，但很多時(shí)候，表現(xiàn)出“瓦伯格效應(yīng)”的腫瘤細(xì)胞的線粒體功能并沒有受到明顯的損傷[15]，這表明還存在著其他方面的原因。盡管瓦伯格效應(yīng)中ATP產(chǎn)生的效率低，但它供能的速度卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于正常葡萄糖的OXPHOS，有助于腫瘤細(xì)胞快速增殖對能量的要求[16]；也有人認(rèn)為，這種途徑的能量代謝將導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)的乳酸生成增加，后者外排進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞間質(zhì)后使腫瘤微環(huán)境呈酸性，有助于促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、遷移、耐藥和免疫逃逸等[17]；還有一種觀點(diǎn)認(rèn)為，這種途徑生成的乳酸，可被鄰近能量供給障礙的腫瘤細(xì)胞攝取，重新轉(zhuǎn)化成丙酮酸，再用于OXPHOS，這種轉(zhuǎn)化有助于腫瘤細(xì)胞為適應(yīng)不同的環(huán)境對能量物質(zhì)的再分配[18]；另有研究顯示[19]，不僅ATP，腫瘤細(xì)胞的快速增殖還需要更多的蛋白質(zhì)、核酸等物質(zhì)，而腫瘤細(xì)胞可以利用這種糖酵解提供的中間產(chǎn)物（如乳酸可以作為一種碳源、NADH作為脂肪酸合成的必需物質(zhì)），推動(dòng)糖、氨基酸、脂肪等物質(zhì)的從頭合成，以實(shí)現(xiàn)對核酸、脂質(zhì)以及蛋白質(zhì)的“代謝重編程”（metabolic reprogramming）。

瓦伯格效應(yīng)中糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸在胞質(zhì)中被轉(zhuǎn)化成乳酸，此過程必須依賴LDHA，已有研究證實(shí)LDHA在多種腫瘤中高表達(dá)并在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著十分重要的作用：Cui等[20]報(bào)道，轉(zhuǎn)錄因子FOXM1（forkhead box protein M1）可通過上調(diào)LDHA表達(dá)并促進(jìn)胰腺癌的發(fā)展；Jiang等[21]證實(shí)FOXM1-LDHA信號通路引起的LDHA的表達(dá)上調(diào)在胃癌發(fā)生發(fā)展中也起著十分重要的作用；Su等[22]證實(shí)一種組蛋白脫甲基酶JMJD2A（Jumonji C domain 2A）可上調(diào)LDHA表達(dá)并促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移；而Jiang等[23]則發(fā)現(xiàn)LDHA表達(dá)增加可以促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，加速膀胱癌的進(jìn)展。

2.2 LDHB與乳酸代謝及其在腫瘤中的作用

與LDHA作用不同的是，LDHB主要催化乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸和NADH。近年研究[24]發(fā)現(xiàn)，不是所有腫瘤細(xì)胞的OXPHOS水平都很低，有些腫瘤細(xì)胞甚至顯示出較高的OXPHOS的水平。據(jù)此，有人提出了“乳酸穿梭機(jī)制”（lactate shuttle theory）學(xué)說，其主要觀點(diǎn)是對遠(yuǎn)離血管或處于相對缺氧區(qū)域的腫瘤細(xì)胞（hypoxic cancer cell）而言，腫瘤細(xì)胞將上調(diào)GLUTs，大量攝取葡萄糖，后者經(jīng)糖酵解方式生成乳酸（也包括酮體和脂肪酸），這些物質(zhì)經(jīng)相應(yīng)的機(jī)制被排入腫瘤細(xì)胞間質(zhì)后，又可被鄰近（或處于血管附近或氧供給相對豐富區(qū)域）的腫瘤細(xì)胞（oxygenated cancer cell）攝取，作為主要的能量供給物質(zhì)，在LDHB作用下重新轉(zhuǎn)變成丙酮酸，并進(jìn)一步進(jìn)入線粒體發(fā)生OXPHOS以提供ATP，見圖1。這種能量代謝方式有助于腫瘤細(xì)胞對能量物質(zhì)進(jìn)行更有效的分配，因?yàn)樗ＷC了邊緣區(qū)域（或相對缺氧區(qū)域）的腫瘤細(xì)胞可以攝取更多的葡萄糖，以適應(yīng)快速增殖對能量的需要，同時(shí)它們產(chǎn)生的乳酸又可以保證氧供給相對豐富區(qū)域腫瘤細(xì)胞的能量供給。

圖1 “乳酸穿梭機(jī)制”學(xué)說模式圖Figure 1 Model of lactate shuttle theory

2011年，Martinez-Outschoorn等[25]將腫瘤細(xì)胞和成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的線粒體活性顯著增加，而葡萄糖攝取和GLUT1表達(dá)相應(yīng)減少，同時(shí)腫瘤細(xì)胞的ROS（reactive oxygen species,ROS）如H2O2分泌顯著增加，后者擴(kuò)散到鄰近的成纖維細(xì)胞后，造成后者細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激水平增高，繼而導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的線粒體活性顯著降低，但葡萄糖攝取增加，有氧糖酵解增強(qiáng)。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果不僅證實(shí)了腫瘤微環(huán)境在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，更是首次提出了ROS在腫瘤細(xì)胞能量代謝中的作用。隨后，在此基礎(chǔ)上逐漸發(fā)展起來“反向瓦伯格效應(yīng)”（reverse Warburg effect）理論，即腫瘤微環(huán)境中的間質(zhì)細(xì)胞有氧糖酵解水平增強(qiáng)，產(chǎn)生的乳酸和酮體等被腫瘤細(xì)胞攝取并推動(dòng)腫瘤細(xì)胞線粒體的OXPHOS。

一般而言，腫瘤細(xì)胞中LDHA的表達(dá)水平顯著增加，但LDHB在不同腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)卻由于不同腫瘤（和（或）腫瘤細(xì)胞）種類的不同而不一樣。有研究證實(shí)LDHB表達(dá)上調(diào)的有宮頸癌（如SiHa細(xì)胞）[26]、肺癌細(xì)胞株（如非小細(xì)胞肺癌NCI-H226，KRAS突變的肺腺癌NCI-H2122,NCI-H1573等）[27]、骨肉瘤（如MG63，U2OS和SAOS細(xì)胞）[28]、口腔鱗狀細(xì)胞癌（如HN12、Cal27和KB細(xì)胞）[29]、多瘤病毒陰性默克細(xì)胞株（polyomavirus negative Merkel cell）[30]和一些相應(yīng)的臨床病例上。LDHB的水平下調(diào)甚或不表達(dá)的有肝癌細(xì)胞SNU-423、SNU-449和MHCC97-H[31]，結(jié)腸癌細(xì)胞RKO和HCT116[32]，胃癌細(xì)胞KATOⅢ[33]和高轉(zhuǎn)移性的前列腺癌細(xì)胞LNCaP-LN3[34]。

不僅如此，同一種腫瘤不同來源的細(xì)胞株上LDHB的表達(dá)也有可能不一樣，以胰腺癌細(xì)胞為例，PANC-1、MDA28、BxPC-3、Hs766T等胰腺癌細(xì)胞上LDHB表達(dá)顯著增加，但CaPan-1、AsPC-1、MiaPaca-2及PATU8902等胰腺癌細(xì)胞株上卻不表達(dá)LDHB[35]。有報(bào)道顯示LDHB在basallike型乳腺癌細(xì)胞株如MDA-MB-231，MDAMB-436細(xì)胞株上高表達(dá)，但在乳腺導(dǎo)管癌T-47D細(xì)胞株上不表達(dá)[36]；而在MCF-7細(xì)胞株上，文獻(xiàn)對LDHB表達(dá)的報(bào)道并不一致。Brown等[37]研究結(jié)果顯示LDHB的表達(dá)缺失，但Hussien等[38]的結(jié)果卻證實(shí)MCF-7細(xì)胞株上以LDHB的表達(dá)為主。LDHB在不同腫瘤細(xì)胞上存在不同表達(dá)（甚至在部分腫瘤細(xì)胞株不表達(dá)）及這些細(xì)胞具體的能量代謝方式又有什么不同，目前了解并不多，一種可能原因是不同環(huán)境/培養(yǎng)條件下，不同腫瘤細(xì)胞對糖酵解依賴性不一樣，而糖酵解依賴性較高的腫瘤細(xì)胞上LDHB的表達(dá)也相應(yīng)較高。

LDHB在不同腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的多樣性，決定了其作用在不同的腫瘤上也是不一樣的。Liao等[39]通過對269例臨床原發(fā)性局限性膀胱尿路上皮癌患者和侵襲力不同的5種膀胱尿路上皮癌細(xì)胞株研究后發(fā)現(xiàn)，LDHB表達(dá)水平與腫瘤的惡性程度、患者的存活率，以及相應(yīng)腫瘤細(xì)胞的侵襲力成反比。Shi等[40]研究卻顯示LDHB的活性越高，結(jié)腸直腸癌增殖越快。

3 以LDH為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物的研發(fā)

由于LDH在腫瘤細(xì)胞能量代謝中的特殊地位，以LDH為靶點(diǎn)抗腫瘤藥物的研發(fā)也引起了越來越多科學(xué)家的興趣。由于LDHB在不同腫瘤細(xì)胞上表現(xiàn)出的多樣性，目前LDHB的選擇性抑制劑的開發(fā)較少。相反，LDHA高表達(dá)在腫瘤中較為常見，同時(shí)抑制LDHA將減少腫瘤細(xì)胞內(nèi)丙酮酸向乳酸的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而切斷腫瘤細(xì)胞的ATP供給，而正常細(xì)胞可直接利用丙酮酸，在線粒體中合成ATP，因此受影響可能較小。此外，有臨床報(bào)道顯示，長期LDHA活性異常（如LDHA遺傳缺失）僅引起非致命性膿皰樣銀屑病[41]，意味著將LDHA作為腫瘤防治的新靶點(diǎn)，不僅具有很大的可行性，且可能具有較小的不良反應(yīng)。

草氨酸鹽（oxamate）是一種經(jīng)典的LDHA抑制劑，其結(jié)構(gòu)見圖2A。它存在于正常人體組織中，可與LDHA的底物丙酮酸競爭進(jìn)而抑制LDHA活性，研究結(jié)果證實(shí)草氨酸鹽可抑制乳腺癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，還可以有效提高其他抗腫瘤藥和放射治療的敏感度[42]，但草氨酸鹽對LDHA的抑制作用是非特異性的，且作用較弱，體外抗腫瘤作用需毫摩爾以上濃度，臨床應(yīng)用價(jià)值不大，目前主要用做LDHA的工具藥。

棉酚（gossypol）是一種從棉籽中提取的天然多酚二醛，其結(jié)構(gòu)見圖2B。由于睪丸的生精上皮細(xì)胞對它極其敏感，作為一種男用避孕藥為大眾熟知。棉酚同時(shí)也是一種經(jīng)典的LDHA抑制劑，可抑制多種腫瘤細(xì)胞增殖，并促進(jìn)其凋亡，產(chǎn)生顯著的抗腫瘤活性，它對LDHA的抑制作用也是非特異性的，同時(shí)棉酚的不良反應(yīng)較多，限制了它在臨床上的應(yīng)用。早年一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)道[42]，棉酚口服的最大耐受量是40 mg/d，常見的不良反應(yīng)包括疲勞、惡心、嘔吐、腹瀉、味覺異常等，劑量增大時(shí)還可以導(dǎo)致心律失常、低血鉀、腎衰、肌無力甚至是肌麻痹等較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

FX11是在棉酚的結(jié)構(gòu)上衍生出來的另一種公認(rèn)的LDHA強(qiáng)抑制劑，結(jié)構(gòu)見圖2C。它對LDHA作用的IC50約是50 nmol，可以顯著抑制腫瘤細(xì)胞乳酸和ATP的合成，在體內(nèi)外均已被證實(shí)能抑制腫瘤的生長，但其結(jié)構(gòu)中的兒茶酚部分限制了它的臨床應(yīng)用。

此外，一些具有多酚結(jié)構(gòu)的黃酮類化合物，如桑黃素（morin），結(jié)構(gòu)見圖2D；表沒食子兒茶素（epigallocatechin），結(jié)構(gòu)見圖2E；也顯示了一定的LDHA抑制活性。特別是陪黃素（galloflavin），結(jié)構(gòu)見圖2F，不僅可以非選擇性抑制LDHA，還被證實(shí)有較好的抗腫瘤活性，且對正常細(xì)胞的作用較弱、毒性作用相對較少[43]。

4 結(jié)語

鑒于LDH在腫瘤能量代謝中的重要作用，特別是腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞不同的能量代謝方式，使其成為腫瘤防治的又一個(gè)新的可能靶點(diǎn)。近十多年來，一大批以LDHA為靶點(diǎn)的抑制劑被研發(fā)出來，人們希望通過抑制LDHA，以切斷腫瘤細(xì)胞的ATP供給，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的作用。盡管上述LDHA抑制劑很多已經(jīng)在細(xì)胞水平取得較好的抗腫瘤作用，但到目前為止，尚無有效用于臨床的LDHA抑制劑?？赡艿脑蚴桥c已研發(fā)藥物的生物利用度較低有關(guān)。Zhang等[44]認(rèn)為由于LDHA結(jié)構(gòu)中含有較多陽離子的氨基酸殘基，這就要求酶的抑制劑最好具有一個(gè)或多個(gè)帶負(fù)電荷的結(jié)構(gòu)，如-COO-，但具有這種結(jié)構(gòu)的抑制劑通常對細(xì)胞屏障的滲透性很差。

圖2 幾種常用LDHA抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)Figure 2 Chemical structures of several LDHA inhibitors

此外，?dralevi?等[45]認(rèn)為只有LDHA/B雙基因敲除，才能徹底抑制“瓦伯格效應(yīng)”，但即便如此，如果在有氧條件下，一些腫瘤細(xì)胞也可以轉(zhuǎn)向OXPHOS方式，以躲過藥物的作用而實(shí)現(xiàn)快速增殖。因此，將LDH抑制劑和糖酵解途徑中的一些其他關(guān)鍵酶抑制劑，如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑、己糖激酶抑制劑合用，有可能取得更好的抗腫瘤效果。由此可見，LDH抑制劑的研發(fā)有必要進(jìn)一步深入研究，離真正走向臨床可能還有相當(dāng)長的一段路。