惡性腹膜間皮瘤的診療現(xiàn)狀及進(jìn)展

李娜，陳忠堅，毛偉敏

0 引言

惡性腹膜間皮瘤（malignant peritoneal mesothelioma,MPM）是一種起源于腹膜間皮細(xì)胞的高侵襲性腫瘤，臨床罕見，發(fā)病率約為0.13/10萬，占惡性間皮瘤的15%～20%[1]。中位年齡65～69歲，石棉是MPM公認(rèn)的高危致病因素[2]。因其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)患者確診時已為晚期，且對放化療不敏感，導(dǎo)致其預(yù)后較差，中位生存期僅為12月[1]?，F(xiàn)對惡性腹膜間皮瘤的診療現(xiàn)狀及進(jìn)展綜述如下。

1 MPM的診斷

1.1 MPM的影像學(xué)表現(xiàn)

CT是MPM的主要影像學(xué)檢查方法，典型表現(xiàn)為腹膜局限性或彌漫性增厚，可同時合并多發(fā)大小不等的結(jié)節(jié)，并多伴有中至大量腹水。由于其表現(xiàn)缺乏特異性，因此，需與女性卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移、男性胃癌腹膜轉(zhuǎn)移、淋巴瘤及結(jié)核性腹膜炎相鑒別[3]。臨床上胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)，胸膜斑是石棉暴露的特異性表現(xiàn)，這一特點有利于該疾病的診斷[4]。MRI和PET-CT能進(jìn)一步明確該病患者是否有淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，評估臨床分期，但其臨床價值有待于進(jìn)一步明確[1]。

1.2 MPM的病理學(xué)特點

目前MPM的確診主要依靠病理診斷，根據(jù)WHO組織病理學(xué)分類方法，可分為上皮型、肉瘤型、混合型（雙相型）3大類。其中以上皮型多見，占MPM的75%～90%，光學(xué)顯微鏡下呈管狀乳頭小細(xì)胞樣，預(yù)后最好；混合型約占25%左右；肉瘤型常表現(xiàn)為梭形細(xì)胞的條束狀或雜亂排列形成纖維肉瘤樣結(jié)構(gòu)，較為罕見，且預(yù)后最差，總生存期小于6月[3,5]。

免疫組織化學(xué)法在MPM的鑒別診斷中也發(fā)揮著重要作用，當(dāng)免疫組織化學(xué)指標(biāo)：鈣網(wǎng)膜蛋白（Calretinin）、細(xì)胞角蛋白5/6（CK5/6）、Wilms腫瘤基因1（WT-1）和平足蛋白（Dodoplanin,D2-40）為陽性；癌胚抗原（CEA）、雌激素受體（ER）、Moc31、Ber-Ep4、LeuM1和血型相關(guān)抗原8（Bg8）為陰性時，可以診斷為MPM[6]。Tandon等[7]回顧性分析了244例MPM患者的病理資料，發(fā)現(xiàn)盡管Calretinin、WT-1、CK5/6、D2-40是MPM的敏感指標(biāo)，但單個指標(biāo)的敏感度和特異度均未到達(dá)100%，因此需至少有2個間皮瘤指標(biāo)陽性和2個其他鑒別腫瘤指標(biāo)陰性才能建立MPM的診斷[8]。

1.3 基因檢測

Hassan等[9]研究發(fā)現(xiàn)12%的間皮瘤患者可攜帶有胚系遺傳突變，其中以BAP1突變最為常見，約占3%～7%。攜帶有遺傳突變的患者往往具有以下特點：（1）發(fā)病年齡更??；（2）對石棉暴露的易感性增加；（3）常有腫瘤家族史；（4）多伴發(fā)第二腫瘤；（5）預(yù)后較好[10-11]。因此，國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為發(fā)病年齡小于50歲并伴有腫瘤家族史的患者及家屬應(yīng)行基因檢測明確是否攜帶有遺傳突變，通過對高危人群實行早期干預(yù)，可有效改善患者的預(yù)后[3,12]。

1.4 MPM的分期

Yan等[13]于2011年提出了一個基于腹腔腫瘤負(fù)荷（T）、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）的TNM分期系統(tǒng)，用以規(guī)范和指導(dǎo)MPM的臨床治療以及預(yù)后評估，見表1。通過對腹腔9個象限及腸系膜4個節(jié)段共13個區(qū)域的疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行評分（LS-0：無可見腫瘤；LS-1：腫瘤結(jié)節(jié)≤0.5 cm；LS-2：0.5 cm＜腫瘤結(jié)節(jié)≤5 cm;LS-3：腫瘤結(jié)節(jié)＞5 cm），各象限評分相加計算腹膜播散指數(shù)（peritoneal cancer index,PCI）。根據(jù)PCI的四分位數(shù)（1～10，11～20，21～30，＞30），作為T1～T4分期的依據(jù)。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的5年生存率分別為87%、53%、29%。

表1 惡性腹膜間皮瘤TNM分期系統(tǒng)Table 1 TNM stage grouping for malignant peritoneal mesothelioma

2 MPM的治療方法

2.1 腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療

腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery,CRS）聯(lián)合腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）聯(lián)合治療是目前MPM的首選治療方案[14]。CRS通過切除病灶，分離腹腔粘連使微小殘留病灶達(dá)到最佳藥物暴露，提高HIPEC療效。目前認(rèn)為全腹膜切除患者預(yù)后優(yōu)于選擇性腹膜切除患者，其術(shù)后5年生存率分別為63.9%和40.0%[15]。因為MPM在腹腔內(nèi)生長方式與其他腫瘤不同，常廣泛累及腸系膜及壁層腹膜，即使肉眼正常的腹膜在光學(xué)顯微鏡下仍有54%的病理陽性率，因此要想達(dá)到完全切除，需行腹膜及腸道廣泛切除[16-17]。在CRS基礎(chǔ)上，充分止血后，可選擇行開放式或閉合式HIPEC。多項回顧性研究顯示以高劑量順鉑（250 mg/m2）為基礎(chǔ)的HIPEC臨床有效率最高，安全性良好[14,18-19]。

CRS/HIPEC聯(lián)合治療會導(dǎo)致腸漏、骨髓抑制等并發(fā)癥[20]，3級及以上并發(fā)癥發(fā)生率為28%～41%，圍手術(shù)期死亡率為1%～11%，術(shù)后復(fù)發(fā)率為35%[3,21]。因此，術(shù)前應(yīng)仔細(xì)評估患者的一般狀況（PS評分）、腫瘤負(fù)荷、腹腔浸潤情況、年齡、性別、組織學(xué)類型和術(shù)前血小板水平，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證。多項研究表明，男性、PS評分＞2分、年齡＞60歲、混合型或肉瘤型、病灶不能完全清除、深部組織浸潤、術(shù)前CT顯示小腸及其腸系膜廣泛累及和術(shù)前血小板升高患者疾病復(fù)發(fā)率高，預(yù)后較差[21]。其中最重要的預(yù)后因素為腫瘤細(xì)胞減滅程度（completeness of cytoreduction,CCR），可通過Sugarbaker CCR評分法對CCR進(jìn)行評分：CCR-0分：術(shù)后無殘余瘤；CCR-1分：殘余瘤直徑＜2.5 mm；CCR-2分：殘余瘤直徑2.5 mm～2.5 cm；CCR-3分：殘余瘤＞2.5 cm或存在不可切除病灶[22]。

2.2 化療

2.2.1 全身輔助化療 對于不能手術(shù)的患者，可參照胸膜間皮瘤的治療方法，予以培美曲塞聯(lián)合鉑類全身化療，治療的有效率和疾病控制率分別為26.0%和71.2%[1]，化療耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率＜10%，但患者的中位生存期為13.1月，對改善患者的預(yù)后作用有限。Simon等[23]報道的一項以培美曲塞聯(lián)合吉西他濱為MPM一線治療的Ⅱ期臨床試驗中，雖然患者的中位生存期提高至26.8月，但總體有效率僅為15%，60%患者發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度粒細(xì)胞缺乏，伴發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，培美曲塞聯(lián)合順鉑仍為MPM的一線化療方案。二線治療可考慮長春瑞濱單藥治療、曲美木單抗（tremelimumab）等，但其有效率仍有待于進(jìn)一步研究[3]。

2.2.2 術(shù)后腹腔灌注化療 術(shù)后腹腔灌注化療分為術(shù)后早期腹腔灌注化療（early postoperative intraperitoneal chemotherapy,EPIC）和術(shù)后長期常溫腹腔灌注化療（normothermic intraperitoneal chemotherapy,NIPEC）兩種。EPIC是指于術(shù)后1～5天行紫杉醇腹腔化療。Schaub等[24]回顧性分析了104例MPM患者，其中69例患者行EPIC治療，35例未予EPIC治療，其總生存期分別為67月和35月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.345）。由于EPIC的實施會增加術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險[20]，因此，目前EPIC尚未列入標(biāo)準(zhǔn)治療。NIPEC指術(shù)后4～6周后行腹腔化療，每3周為一周期，共6周期，常用化療藥物為紫杉醇和培美曲塞。Sugarbaker等[25]對比了42例行CRS+HIPEC、58例行CRS+HIPEC+EPIC和29例行CRS+HIPEC+NIPEC的MPM患者的5年生存率分別為44%、52%和75%，認(rèn)為接受NIPEC治療可使患者的預(yù)后明顯受益，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0108）。

2.3 分子靶向治療

隨著人們對MPM研究的日益深入，分子靶向治療開始倍受關(guān)注。雖然31%的MPM患者EGFR呈過表達(dá)狀態(tài)[26]，但絡(luò)氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）在MPM中的療效卻不甚理想，阿昔替尼（axitinib）、索拉非尼（sorafenib）、伊馬替尼（imatinib）等均未能使患者獲益[27]。在一項Ⅱ期臨床研究中[28]，與安慰劑組對比，尼達(dá)尼布（nintedanib）組患者中位PFS為9.7月（HR:0.49,P=0.006）；中位OS為20.6月（HR:0.70,P=0.197），顯示出一定的療效，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。此外，Zalcman等[29]對比貝伐聯(lián)合培美曲塞加順鉑組（223例）和培美曲塞加順鉑單純化療組（225例），發(fā)現(xiàn)患者的中位PFS延長了2月（18.8vs.16.1月），證實了貝伐單抗在間皮瘤治療中的價值。

NF2/Hippo、PI3K/mTOR通路在間皮瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。NF2基因的改變可使局部黏附斑激酶（focal adhesion kinase,FAK）持續(xù)活化，導(dǎo)致細(xì)胞信號紊亂[3]。PI3K/mTOR通路的過度激活是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動基因[30]。因此抑制PI3K/mTOR、FAK等信號通路均有望成為MPM的治療靶點。但目前在mTOR抑制劑（依維莫司）、FAK抑制劑（defactinib）等的相關(guān)研究中，MPM患者的生存均未得到明顯改善[5]。

BAP1、TP53、NF2和ALK是MPM常見的突變基因[31]，亦有望成為潛在的治療靶點。BAP1基因缺失可增加間皮瘤細(xì)胞對EZH2抑制劑的敏感度，EZH2抑制劑（tazemetostat）在Ⅰ期臨床試驗中已展示出對治療BAP1缺失的晚期胸膜間皮瘤患者的良好臨床前景，目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床研究中[27]。與胸膜間皮瘤不同，3%的MPM患者可伴有ALK基因重排，特別是年輕非石棉暴露患者，對于該部分患者，ALK抑制劑可作為治療選擇[32]。

2.4 免疫治療

近期免疫檢查點抑制劑在多種腫瘤的治療中顯示出一定的優(yōu)勢，其中研究最多的是細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4,CTLA-4）和細(xì)胞程序性死亡受體-1（programmed cell death 1,PD-1）。tremelimumab是CTLA-4的單克隆抗體，盡管前期Ⅱ期臨床研究顯示tremelimumab在間皮瘤的治療中有良好的臨床前景[33]，但Maio等[34]報道的一項多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅱb期研究結(jié)果顯示，一線或二線化療失敗的晚期惡性間皮瘤患者二線或三線予以tremelimumab治療未能顯著獲益。PD-1與其配體PD-L1相互作用可促進(jìn)抗原特異性T細(xì)胞凋亡[33]。單藥PD-1抑制劑nivolumab、pembrolizumab及PD-L1抑制劑avelumab在多項研究中顯示出較好的臨床療效和安全性[27]，為晚期間皮瘤患者的治療提供了新的治療選擇，但目前尚無腹膜間皮瘤的針對性研究。

CTLA-4抗體和PD-1/PD-L1抗體作用并不重疊，兩者的免疫應(yīng)答是由不同的細(xì)胞機(jī)制驅(qū)動的[35]。鑒于單藥CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制劑治療MPM的理論基礎(chǔ)，Calabrò等[36]開展的CTLA-4抗體tremelimumab和PD-L1抗體durvalumab聯(lián)合應(yīng)用治療晚期間皮瘤患者的多中心開放的Ⅱ期臨床研究中，患者的中位PFS為5.7月，中位OS為16.6月，具有良好的臨床有效性和安全性。CTLA-4抗體ipilimumab和PD-1抗體nivolumab聯(lián)合治療也取得了類似的結(jié)果[37]。目前多項免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療的臨床研究也正在進(jìn)行中，相信會為MPM的治療帶來突破。

3 總結(jié)

綜上所述，MPM起病隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易造成誤診、漏診。目前MPM現(xiàn)有的治療方式療效欠佳，預(yù)后較差。相信隨著對該病研究、認(rèn)識的不斷深入，分子靶向、免疫治療的不斷發(fā)展，必會為MPM的診療帶來新的曙光。