維生素D對(duì)慢性蕁麻疹的治療作用研究進(jìn)展

郎小青，續(xù)鳳鳳 綜述 郭書(shū)萍 審校

蕁麻疹是由多種不同原因所致的皮膚、黏膜、血管發(fā)生暫時(shí)性炎性充血與組織內(nèi)水腫的一種反應(yīng)性疾患，是皮膚科常見(jiàn)的炎性疾病。臨床表現(xiàn)為大小不等的風(fēng)團(tuán)伴瘙癢，約20%的患者伴有血管性水腫[1，2]。當(dāng)風(fēng)團(tuán)每天發(fā)作或間斷發(fā)作，持續(xù)時(shí)間>6周被定義為慢性蕁麻疹[1]。肥大細(xì)胞活化脫顆粒，釋放組胺及細(xì)胞因子是此病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3]。維生素D在骨代謝作用方面廣為人知，主要由紫外線照射表皮和真皮中的7-脫氫膽固醇而來(lái)，通過(guò)肝臟和腎臟兩次羥化轉(zhuǎn)化成25-(OH)-VD和1，25(OH)2D3[4]。25-(OH)-VD是血漿中的主要存在形式，半衰期約為3周，在血漿中濃度穩(wěn)定，是評(píng)價(jià)個(gè)體體內(nèi)維生素D水平的生物標(biāo)志物。1,25-(OH)2D3與核受體結(jié)合后，激活特定基因的表達(dá)，啟動(dòng)相應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)[5]。維生素D水平受攝入量、年齡、緯度等諸多因素影響，其缺乏被認(rèn)為是世界性公認(rèn)問(wèn)題，具體標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。臨床公認(rèn)的正常范圍為血清25-(OH)VD濃度≥30 ng/L，血清維生素D不足是指血清25-(OH)VD水平為20～29 ng/L；維生素D缺乏是指血清25-(OH)VD水平10～19 ng/L；維生素D極度缺乏是指血清25-(OH)VD水平<10 ng/L[6-9]。維生素D能夠促進(jìn)多種細(xì)胞的增殖、分化和免疫功能的調(diào)控過(guò)程，并參與很多皮膚相關(guān)性免疫疾病(多發(fā)性硬化、紅斑狼瘡、炎癥性腸病、白癜風(fēng)、斑禿等)的發(fā)生等[10-13]。近年來(lái)，越來(lái)越多證據(jù)表明，維生素D與慢性蕁麻疹存在緊密相關(guān)性，適當(dāng)?shù)木S生素D補(bǔ)充劑及類(lèi)似物可改善慢性蕁麻疹患者的癥狀和生活質(zhì)量。本文將維生素D治療慢性蕁麻疹的具體機(jī)制及療效進(jìn)行綜述。

1 免疫調(diào)節(jié)作用

1.1 調(diào)節(jié)Th細(xì)胞免疫偏移 眾所周知，Th細(xì)胞分為不同的亞型，各亞型分泌不同細(xì)胞因子，適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)依賴(lài)Th細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡。沈翠翠等[14]研究表明，慢性蕁麻疹患者存在Th2細(xì)胞功能抑制和Th1細(xì)胞功能亢進(jìn)，也發(fā)現(xiàn)血清維生素D水平與IL-4水平呈正相關(guān)，與IFN-γ水平呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明慢性蕁麻疹患者維生素D缺乏，補(bǔ)充維生素D能夠調(diào)節(jié)慢性蕁麻疹患者Th1/Th2細(xì)胞功能失衡。Lemire 等[15]表明維生素D可減少I(mǎi)L-2、干擾素-γ和和腫瘤壞死因子-α，抑制Th1細(xì)胞的分化，也可上調(diào)特異性轉(zhuǎn)錄因子，產(chǎn)生IL-4增強(qiáng)Th2細(xì)胞功能。另外，王亞婷等[16]發(fā)現(xiàn)慢性蕁麻疹患者外周血中可能存在Th17/Treg細(xì)胞失衡，而維生素D可抑制Th17細(xì)胞的發(fā)育，抑制IL-17的產(chǎn)生[17]。

1.2 增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg)的功能 慢性蕁麻疹患者Treg免疫抑制功能降低，F(xiàn)OXP3是Treg免疫抑制活性的主要調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子，補(bǔ)充維生素D后，F(xiàn)OXP3表達(dá)增加，Treg免疫抑制活性增加[18，19]。也有研究表明，在體外培育樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendritic Cells，DCs)、維生素D的實(shí)驗(yàn)中，維生素D可加強(qiáng)CD4+CD25+Treg表達(dá)，并加強(qiáng)DCs趨化因子的表達(dá)來(lái)招募CD4+CD25+Treg，也可直接促進(jìn)CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為T(mén)reg[20]。此外，Treg可分泌過(guò)多的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)抑制肥大細(xì)胞表面FcεRI和IgE的表達(dá)[21]。TGF-β可以作為肥大細(xì)胞脫顆粒的標(biāo)志物，在蕁麻疹活動(dòng)期通常升高，也能促進(jìn)Th17和Treg細(xì)胞失衡以及Th1和Th2細(xì)胞失衡而作用于慢性蕁麻疹，維生素D可衰減其分泌[22]?？傊S生素D可通過(guò)不同途徑調(diào)節(jié)慢性蕁麻疹患者體內(nèi)Th細(xì)胞失衡及Treg細(xì)胞，減少風(fēng)團(tuán)及瘙癢的發(fā)生。

1.3 抑制Toll樣受體的表達(dá) 慢性蕁麻疹患者外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)中單核細(xì)胞Toll樣受體2(Toll-like receptor 2，TLR2)的表達(dá)增強(qiáng)，這說(shuō)明TLR2可能在慢性蕁麻疹中發(fā)揮作用[23]。維生素D可抑制TLR2的表達(dá)，從而抑制免疫應(yīng)答、減少蕁麻疹的發(fā)生[24]。

1.4 減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生 維生素D可抑制慢性蕁麻疹發(fā)生過(guò)程中的IL-1、 IL-6、IL-9、IL-12、IL-22、IL-23、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)等細(xì)胞因子的生成，而對(duì)其發(fā)生過(guò)程中IL-35、濾泡輔助性T細(xì)胞(follicular helper T cells ,Tfh)細(xì)胞因子的作用尚待進(jìn)一步闡明[21，25-27]

1.5 抑制肥大細(xì)胞活化 肥大細(xì)胞是此病發(fā)生發(fā)展的效應(yīng)細(xì)胞。維生素D可能在肥大細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[28]。研究表明，維生素D能夠抑制血清刺激下肥大細(xì)胞內(nèi)P13K/Akt/P38/HIF-1α通路的活化，降低血管內(nèi)皮生成因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表達(dá)水平，抑制慢性蕁麻疹的發(fā)生[29]。維生素D可加強(qiáng)肥大細(xì)胞黏附分子-3(cell adhesion molecules, CAM-3)的表達(dá)，從而對(duì)肥大細(xì)胞的增殖、凋亡、擴(kuò)散和產(chǎn)生細(xì)胞因子進(jìn)行調(diào)控，還可通過(guò)誘導(dǎo)肥大細(xì)胞的前體細(xì)胞凋亡和抑制肥大細(xì)胞分化(通過(guò)激發(fā)肥大細(xì)胞上的 VDR)來(lái)調(diào)控肥大細(xì)胞的成熟[30]。因此，維生素D缺乏或不足可致依賴(lài)IgE的肥大細(xì)胞激活，增加促炎因子及血管擴(kuò)張介質(zhì)的產(chǎn)生，誘發(fā)或加重風(fēng)團(tuán)和瘙癢。

2 療 效

維生素D在免疫系統(tǒng)中起著重要作用，低維生素D狀態(tài)可能與慢性蕁麻疹密切相關(guān)。Boonpiyathad等[31]的一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究顯示，慢性蕁麻疹患者維生素D濃度較對(duì)照組顯著偏低，針對(duì)維生素D<30 ng/ml的患者，每天服用20 000 U/d的麥角鈣素(VitD 2)和非鎮(zhèn)靜抗組胺藥6周后，蕁麻疹活動(dòng)評(píng)分7(urticaria activity score, UAS7)和皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(dermatological quality of life index，DLQI)評(píng)分較非維生素D補(bǔ)充組有明顯改善。Grzanka等[8]研究表明，慢性蕁麻疹組血清維生素D濃度明顯低于健康受試者。上述研究發(fā)現(xiàn)，慢性蕁麻疹組維生素D缺乏明顯高于健康對(duì)照組，但是慢性蕁麻疹組與正常組維生素D缺乏無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，Chandrashekar等[32]的一項(xiàng)研究報(bào)告顯示，慢性蕁麻疹組和對(duì)照組之間的平均維生素D水平均顯著降低。Thorp等[33]研究指出，慢性蕁麻疹患者的平均維生素D濃度低于對(duì)照組，但二者維生素D缺乏所占比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 以上研究表明，雖然維生素D缺乏在健康人群中普遍存在，但慢性蕁麻疹患者維生素D濃度顯著低于健康人群。

在最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，Rasool等[34]研究了中重度慢性蕁麻疹患者中補(bǔ)充維生素D和不補(bǔ)充維生素D的治療方案。192例患者按維生素D基線水平分層，隨機(jī)分三組：口服維生素D(60 000 U/周，連續(xù)4周)、抗組胺和全身皮質(zhì)類(lèi)固醇(羥嗪25 mg/d和地夫可特片6 mg/d，連續(xù)6周)、維生素D(60，000 U/周，共4周)聯(lián)合抗組胺，共147例患者在6周進(jìn)行研究評(píng)估。結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，聯(lián)合治療取得了更好的效果，即使是補(bǔ)充維生素D作為單一療法的患者在瘙癢及風(fēng)團(tuán)方面也有明顯改善。另一項(xiàng)研究也證實(shí)了維生素D替代物(每月300 000 U，連續(xù)12周)能夠顯著改善維生素D缺乏的慢性蕁麻疹患者的生活質(zhì)量，并降低其UAS評(píng)分[35]。

綜上所述，維生素D可抑制慢性蕁麻疹疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的多種免疫細(xì)胞及炎性介質(zhì)，具體機(jī)制尚不清楚，可能與抑制肥大細(xì)胞活化脫顆粒有關(guān)。我國(guó)慢性蕁麻疹研究指南中已將維生素D缺乏列入該病的病因中。雖然缺乏足夠的證據(jù)表明維生素D3補(bǔ)充療法作為慢性蕁麻疹的治療，但是很多觀察性研究表明，充分補(bǔ)充維生素D有助于緩解慢性蕁麻疹的疾病嚴(yán)重程度，并能夠提高患者生活質(zhì)量，這對(duì)于臨床皮膚科醫(yī)師診斷疾病、判斷病情及了解預(yù)后幫助很大。因此，維生素D可能輔助慢性蕁麻疹的治療，并且是一種相對(duì)安全且廉價(jià)的手段。國(guó)外對(duì)慢性蕁麻疹補(bǔ)充維生素D劑量及類(lèi)型差異較大，而我國(guó)相關(guān)報(bào)道較少。因此，應(yīng)針對(duì)我國(guó)國(guó)情，如何補(bǔ)充，如何聯(lián)合，尚待大樣本對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證此療法的有效性。