青蒿素類化合物在糖尿病及其并發(fā)癥治療中的研究進(jìn)展

符 婷，杜衛(wèi)祺 綜述 馬榮煒 審校

青蒿素(artemisinin，ATZ)主要來源于菊科植物黃花蒿，也可由青蒿酸半合成獲取。主要用于治療瘧疾，具有療效高、起效快、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)。隨著研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)ATZ及其衍生物除具有抗病毒[1]、抗菌、抗炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫等作用，還可抑制腫瘤增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制血管再生、抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移或侵襲，發(fā)揮腫瘤抑制作用[2]。越來越多的證據(jù)表明，ATZ及其衍生物可通過改善胰島素抵抗、誘導(dǎo)胰島α細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)轭惁录?xì)胞，減少尿蛋白排泄，減輕腎臟及心肌纖維化程度，緩解糖尿病及腎臟、心臟等重要器官并發(fā)癥，有望為糖尿病治療提供新的方向。為此，筆者對(duì)ATZ類化合物在糖尿病及其并發(fā)癥治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 對(duì)糖尿病的治療作用

1型、2型糖尿病發(fā)病機(jī)制不同，表現(xiàn)為胰島素的絕對(duì)或相對(duì)缺乏，造成血糖升高，并可導(dǎo)致大血管及微血管并發(fā)癥。ATZ類化合物可抑制炎性反應(yīng)、誘導(dǎo)胰島α細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)轭惁录?xì)胞,可能是其治療糖尿病的主要機(jī)制。

1.1 抑制炎性反應(yīng)、保護(hù)胰島β細(xì)胞 1型糖尿病是由于免疫細(xì)胞浸潤并攻擊胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致β細(xì)胞損傷，進(jìn)而出現(xiàn)胰島素分泌缺陷。T細(xì)胞在1型糖尿病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，CD4+T細(xì)胞及可產(chǎn)生IFN-γ的CD8+T細(xì)胞、Th1 細(xì)胞為致病因子，可產(chǎn)生IL-4的Th2細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞為保護(hù)因子。在NOD小鼠研究中，ATZ可減少產(chǎn)生TNF-α及IL-6等促炎細(xì)胞因子mRNA的表達(dá)水平，降低產(chǎn)生IFN-γ的T細(xì)胞數(shù)量，增加Th2細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量，從而抑制NOD小鼠1型糖尿病進(jìn)展[3]，該研究還發(fā)現(xiàn)ATZ可促進(jìn)β細(xì)胞功能成熟。

核因子-κB(NF-κB)是炎性反應(yīng)啟動(dòng)、調(diào)節(jié)的關(guān)鍵核因子，IL-1β可激活NF-κB信號(hào)通路，造成胰島β細(xì)胞受損。SIRT1為NAD依賴性脫乙酰酶，可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、應(yīng)激反應(yīng)及生存狀態(tài)，參與血糖、血脂代謝過程，還具有抑制NF-κB信號(hào)通路作用，在動(dòng)物模型中已證實(shí)SIRT1可改善胰島素抵抗、保護(hù)胰島β細(xì)胞，具有預(yù)防及治療2型糖尿病的潛力。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明ATZ能通過抑制IL-1β的生成，增加SIRT1表達(dá)，抑制NF-κB活化，發(fā)揮對(duì)胰島β細(xì)胞保護(hù)作用[4]。

1.2 誘導(dǎo)胰島α細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)轭惁录?xì)胞 GABAA受體信號(hào)通路可誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞增殖。調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子Arx缺失可導(dǎo)致α細(xì)胞轉(zhuǎn)化為類β細(xì)胞。Li等[5]研究發(fā)現(xiàn)，ART可以通過抑制Arx和增強(qiáng)GABAA受體信號(hào)通路，誘導(dǎo)胰腺中α細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)轭愐葝uβ細(xì)胞，抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，促進(jìn)β細(xì)胞再生，使胰島素分泌增多。Li等[5]的研究對(duì)象是aTC-1及βMin6細(xì)胞系(鼠胰島素瘤細(xì)胞)，Talitha等[6]認(rèn)為這存在潛在的問題，胰島腫瘤細(xì)胞系失去了原始細(xì)胞類型的特性，同時(shí)獲得了其他特性，特別是對(duì)于成熟胰島細(xì)胞特性的研究，原始組織優(yōu)于細(xì)胞系，并對(duì)Li等[5]的研究結(jié)論表示質(zhì)疑。Talitha等[6]的研究對(duì)象是小鼠胰島組織，結(jié)果表明ATZ可顯著抑制Arx表達(dá)、抑制葡萄糖吸收和胰島素分泌，未發(fā)現(xiàn)ATZ誘導(dǎo)α細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為β細(xì)胞作用及GABAA受體在細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)。因此，ART是否可誘導(dǎo)α細(xì)胞向β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化仍需進(jìn)一步研究。

2 對(duì)糖尿病腎病的治療應(yīng)用

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者死亡的主要原因[7]，病程超過10年的糖尿病患者約有50%以上存在DN，以持續(xù)性蛋白尿及腎小球?yàn)V過率進(jìn)行性下降為特征，炎性反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)增生是DN發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制[8]。有效控制蛋白尿能緩解疾病進(jìn)展，減輕腎小球系膜炎性反應(yīng)和增殖纖維化是DN的治療重點(diǎn)。

2.1 抑制炎性反應(yīng) 在IgA腎病大鼠中ATZ聯(lián)合羥氯喹可抑制NF-κB/NLRP3信號(hào)通路，減少IκB-α、p-p65、NLRP3、ASC、IL-1β、caspase-1等炎性相關(guān)蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞分化，從而減少IgA和IgG免疫復(fù)合物在腎小球中沉積，減輕腎小管間質(zhì)炎性反應(yīng)及纖維化程度，降低24 h尿蛋白排出量，改善腎臟功能[ 9-11]。糖尿病患者出現(xiàn)腎臟損害時(shí)亦存在NF-κB信號(hào)通路的激活。在糖尿病大鼠研究中，ATZ可抑制腎臟組織細(xì)胞中NF-κBDNA結(jié)合活性[12]，下調(diào)介導(dǎo)免疫炎性反應(yīng)關(guān)鍵步驟的Toll樣受體(TLR4)及IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10等炎性因子分泌水平[13]，減輕炎性反應(yīng)，減少淋巴細(xì)胞增殖及尿蛋白排泄量，從而在一定程度上保護(hù)腎臟。

2.2 抑制細(xì)胞外基質(zhì)增生及腎臟纖維化 MMPs/TIMPs與糖尿病腎病的關(guān)系密切，高血糖可導(dǎo)致MMPs表達(dá)下調(diào)，活性降低，以及TIMPs表達(dá)上調(diào)，從而減少細(xì)胞外基質(zhì)降解，使細(xì)胞基質(zhì)積聚，促進(jìn)腎小球硬化與間質(zhì)纖維化。ATZ治療組大鼠腎小球MMP-2表達(dá)明顯增加，F(xiàn)N及Ⅳ型膠原蛋白表達(dá)下調(diào)，從而使腎小球細(xì)胞外基質(zhì)堆積減少，腎皮質(zhì)損傷減輕，腎小球硬化程度降低[14]。此外，DN的發(fā)病機(jī)制可能與血小板源性生長因子(plateletderived growth factor, PDGF) 密切相關(guān)，PDGF靶細(xì)胞主要為系膜細(xì)胞，它與細(xì)胞增生、分泌細(xì)胞外基質(zhì)密切相關(guān)，可導(dǎo)致細(xì)胞肥大，細(xì)胞外基質(zhì)堆積，研究表明ATZ可抑制糖尿病大鼠腎組織PDGF-B的表達(dá)[15]。

TGF-β1被認(rèn)為是腎小管間質(zhì)纖維化過程中的重要細(xì)胞因子，ATZ還可通過抑制TGF-β1的表達(dá)水平，改善腎間質(zhì)纖維化程度[16]。此外，ATZ可增高小鼠腎臟的呼吸交換率及線粒體丙酮酸載體含量的能力，從而調(diào)節(jié)線粒體功能和氧化還原狀態(tài)[17]，阻止腎臟肥大及腎小球基底膜、腎小管基底膜增厚，減少足突消失及尿蛋白排泄量。

3 對(duì)糖尿病心肌病的治療作用

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是指糖尿病患者在沒有其他心臟危險(xiǎn)因素的情況下存在異常的心臟結(jié)構(gòu)和表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)為左室舒張功能減退、心臟肥大、心律失常、左室收縮功能不全，最終心力衰竭。發(fā)病機(jī)制包括間質(zhì)及周圍血管纖維化、能量代謝異常、氧化增加和炎性反應(yīng)、線粒體損傷等[18]。ATZ對(duì)DCM發(fā)揮治療效果可能得益于其對(duì)高血糖的調(diào)節(jié)、抗炎性反應(yīng)和抗纖維化作用[19]。

3.1 調(diào)節(jié)糖代謝紊亂 高血糖是DCM發(fā)生的始動(dòng)因素，作用機(jī)制包括促進(jìn)活性氧過度釋放、誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡及激活炎性反應(yīng)通路、對(duì)血管產(chǎn)生持續(xù)性的炎性損傷兩個(gè)方面[20]。ART類化合物可幫助恢復(fù)正常的胰島素、胰高血糖素、生長抑素分泌水平，改善胰島素抵抗，促進(jìn)血糖穩(wěn)態(tài)[17, 21, 22]，緩解糖尿病癥狀，從而減輕高血糖對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生的影響。

3.2 減輕炎性反應(yīng)，降低心肌纖維化程度 NF-κB信號(hào)通路可促進(jìn)細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄、趨化因子以及基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，提高炎性反應(yīng)和纖維化過程，導(dǎo)致心臟細(xì)胞肥大，促進(jìn)左心室重構(gòu)發(fā)生發(fā)展。ATZ可以抑制NF-κB通路及促炎細(xì)胞因子TNF-α表達(dá)以減輕心室重構(gòu)。通過阻斷NF-κB通路，ATZ可改善心肌梗死大鼠心室重構(gòu)程度及心臟功能，提高其生存率[23]。在心肌肥厚大鼠實(shí)驗(yàn)研究中，ATZ通過抑制NF-κB信號(hào)通路，降低IL-6、TNF-α、MCP-1mRNA表達(dá)水平，增加IκB-α蛋白水平含量，減輕心肌細(xì)胞肥大程度，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用[24]。ATZ對(duì)DCM大鼠同樣具有心臟保護(hù)作用，通過抑制TNF-α及NF-κB的表達(dá)，降低纖維化相關(guān)因子TGF-β1、CollagenⅠ、CollagenⅢ水平，抑制心肌膠原纖維沉積，減輕心肌纖維化，經(jīng)ATZ治療后的DCM大鼠心臟收縮功能及心臟舒張功能較前明顯增加[18]。在體外研究中發(fā)現(xiàn)，ATZ還可通過濃度依賴的方式，阻斷血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌肥厚。

ATZ作為天然產(chǎn)物，具有成本低、不良反應(yīng)小、安全性高的優(yōu)勢(shì)，為瘧疾治療做出了舉世矚目的貢獻(xiàn)。如果能將其應(yīng)用于糖尿病及其并發(fā)癥治療，將讓數(shù)億糖尿病患者收益。雖然大量研究表明ATZ類化合物對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥有一定的治療作用，但結(jié)論尚不統(tǒng)一，且目前僅處于細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，未開展人類臨床試驗(yàn)。另外，ATZ類化合物存在水溶性差、口服利用率低的缺陷。因此，如何提高ATZ類化合物的口服利用率、明確其在糖尿病治療中具體作用機(jī)制、ATZ類化合物聯(lián)合傳統(tǒng)降糖藥物能否發(fā)揮協(xié)同治療作用等問題仍需進(jìn)一步研究。