硫酸吲哚酚及硫酸對(duì)甲酚在慢性腎功能衰竭中的作用研究進(jìn)展

盧棉 楊發(fā)奮

【關(guān)鍵詞】 慢性腎功能衰竭;硫酸吲哚酚;硫酸對(duì)甲酚;腸道菌群

中圖分類號(hào)：R692.5 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.11.014

我國(guó)慢性腎功能衰竭（CRF）尿毒癥患者逐年上升，如何延緩CRF進(jìn)展、提高CRF患者生活質(zhì)量已成為國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)?；贑RF的高發(fā)病率、低生活質(zhì)量、低預(yù)期壽命等特點(diǎn)，我國(guó)愈發(fā)重視對(duì)CRF進(jìn)展過(guò)程中可控因素的干預(yù)。近年來(lái)，研究腸源性尿毒癥毒素（GDUT）對(duì)CRF患者的影響以及如何清除GDUT成為熱點(diǎn)。而硫酸吲哚酚（IS）、硫酸對(duì)甲酚（PCS）是GDUT中的兩個(gè)最主要的毒素，現(xiàn)對(duì)其一些新認(rèn)識(shí)作一綜述。

1 IS、PCS的生物特性

在CRF患者中不能經(jīng)尿液排出、蓄積于體液并且具有毒性作用的物質(zhì)，稱為尿毒癥毒素。CRF進(jìn)展與尿毒癥毒素密切相關(guān)。微生物代謝產(chǎn)物是尿毒癥毒素的一類，GDUT是此類物質(zhì)中經(jīng)腸道菌群代謝產(chǎn)生的蛋白質(zhì)結(jié)合類毒素。IS、PCS是GDUT的代表毒素，相對(duì)分子質(zhì)量分別為251、188，與白蛋白均有較高的結(jié)合率，可達(dá)90%以上。大腸桿菌分解食物產(chǎn)生吲哚并由門靜脈進(jìn)入肝臟，經(jīng)羥化、硫酸化而最終生成IS。PCS由腸道厭氧菌把食物的酪氨酸及苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為對(duì)羥基苯乙酸，對(duì)羥基苯乙酸經(jīng)脫羧生成對(duì)甲酚，腸道黏膜吸收對(duì)甲酚，并在腸道上皮細(xì)胞磺基轉(zhuǎn)移酶的作用下，生成PCS。IS、PCS在腎功能正常的人體中均以低水平存在[1]。IS、PCS可通過(guò)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等途徑促使腎纖維化，加速CRF進(jìn)展，損害機(jī)體，引發(fā)一系列并發(fā)癥。

2 IS、PCS產(chǎn)生的影響因素

2.1 CRF導(dǎo)致的IS、PCS累積

CRF可破壞菌群平衡，致使病菌大量繁殖，益生菌減少，導(dǎo)致CRF患者腸道功能紊亂[2]。腸菌失調(diào)下，腸道中分解蛋白質(zhì)的菌群增多，蛋白質(zhì)在胃腸道停留時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致IS、PCS生成增多。此外，CRF患者常并發(fā)功能性便秘，阻滯IS、PCS等GDUT通過(guò)腸道排泄[3]。自MEIJERS等人[1]提出了“腸腎軸”學(xué)說(shuō)以來(lái)，不少學(xué)者針對(duì)“腸腎軸”學(xué)說(shuō)展開研究。他們認(rèn)為，CRF可致毒素蓄積并引起毒素通過(guò)腸壁血管滲入腸腔，加劇腸菌失調(diào)及IS、PCS等GDUT合成。當(dāng)腎功能損害時(shí)，IS、PCS可在機(jī)體蓄積，血清肌酐≥3.0 mg/dL時(shí)，患者血清IS濃度可升到0.8～1.0 mg/dL，PCS在腎功能進(jìn)行性損害時(shí)，可比正常狀態(tài)下升高20倍[4]。由此可見，CRF除了導(dǎo)致IS、PCS排泄減少外，還可以引起腸道菌群失調(diào)，通過(guò)“腸腎軸”導(dǎo)致IS、PCS累積。

2.2 腸道菌群對(duì)IS、PCS的調(diào)節(jié)作用

存在于腸道的共生微生物稱為腸道菌群，其可維持微生態(tài)平衡及保護(hù)腸道正常運(yùn)行功能，如腸道菌群可將難以消化的多糖轉(zhuǎn)化為短鏈脂肪酸、單糖，為機(jī)體供給氨基酸及維生素;腸道菌群可通過(guò)阻斷病原菌黏附、封閉抗原物質(zhì)等機(jī)制參與人體的免疫自穩(wěn)、免疫調(diào)節(jié)等[5]。正常的腸道菌群可保護(hù)腎臟功能，清除體內(nèi)毒素。CRF腸道菌群失衡可破壞正常菌群以上的作用。研究認(rèn)為腸道菌群可通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)毒素誘發(fā)慢性炎癥、激活免疫等參與CRF的發(fā)生、演變過(guò)程[6]。腸道菌群失調(diào)下，小分子毒素可通過(guò)腸道黏膜分泌進(jìn)入腸腔，在腸道細(xì)菌酶的作用下，大部分毒素分解所產(chǎn)生的氨又經(jīng)門靜脈吸收入血形成腸肝循環(huán)。毒素入血加劇CRF患者腸道菌群失衡，破壞腸道上皮的緊密連接，會(huì)減少防御素分泌，以上均可增加腸道通透性，破壞腸道組織完整性，致使IS、PCS等毒素通過(guò)腸道進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，加劇炎癥性損傷，加重CRF病情的演變[7]。因CRF腸道菌群失調(diào)與IS、PCS蓄積密切相關(guān)，有學(xué)者嘗試通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)減少IS、PCS合成并促進(jìn)其排泄。

腸道菌群具有保護(hù)腸道功能的作用，一旦腸道菌群失調(diào)可促進(jìn)IS、PCS生成，減少IS、PCS的排泄，導(dǎo)致CRF患者體內(nèi)IS、PCS累積。

3 IS、PCS對(duì)CRF患者的影響

3.1 IS、PCS介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)

IS、PCS蓄積可激活機(jī)體單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，促進(jìn)其釋放大量炎癥因子及氧自由基，加重腸道黏膜屏障本身的炎癥損傷，誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)，造成多器官功能障礙，最終導(dǎo)致CRF患者病情惡化，逐步進(jìn)入尿毒癥期[1]。IS、PCS可通過(guò)各種炎癥介質(zhì)及氧自由基損傷腎臟。研究表明，IS、PCS可在體外誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞損傷及衰老，促進(jìn)炎癥因子表達(dá)。IS可通過(guò)調(diào)升炎癥反應(yīng)基因表達(dá)，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，促進(jìn)腎小管間質(zhì)纖維化，并通過(guò)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等產(chǎn)生多種病理改變，引起多個(gè)系統(tǒng)功能失調(diào)[1]。IS還可誘導(dǎo)金屬蛋白酶組織抑制因子-1（TIMP-1）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）等炎癥因子及單核-巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)促進(jìn)腎小管間質(zhì)纖維化。PCS可激活煙堿胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，促進(jìn)氧自由基大量產(chǎn)生，加速CRF進(jìn)程。IS、PCS均可在血管內(nèi)募集白細(xì)胞，IS負(fù)責(zé)促進(jìn)白細(xì)胞在血管內(nèi)黏附及溢出，PCS促進(jìn)血管壁白細(xì)胞滾動(dòng)，二者均可導(dǎo)致白細(xì)胞從毛細(xì)血管外滲，誘導(dǎo)血管炎癥反應(yīng)[8]。

炎癥反應(yīng)是機(jī)體常見現(xiàn)象，一方面可通過(guò)炎癥介質(zhì)清除體內(nèi)損害因子，阻抗毒素侵害，另一方面，又可通過(guò)致炎因子破壞機(jī)體功能，例如其可通過(guò)增加血管通透性，促進(jìn)IS、PCS移位吸收，阻礙毒素排泄。反復(fù)炎癥刺激促使腎臟纖維化，使其失去正常代謝功能。如何在利用炎癥反應(yīng)清除機(jī)體損害因子的基礎(chǔ)上降低炎癥反應(yīng)對(duì)腎臟的破壞，是臨床上難以把握的臨界點(diǎn)，期待后續(xù)研究。

3.2 IS、PCS與血管鈣化

血管鈣化指磷酸鈣礦物質(zhì)沉積于血管中，血管鈣化主要見于動(dòng)脈的彈力層鈣化及晚期動(dòng)脈粥樣硬化（AS）[9]。IS、PCS可通過(guò)以下途徑引起血管鈣化：①IS介導(dǎo)可溶性載質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2B1基因編碼的轉(zhuǎn)運(yùn)體，活化巨噬細(xì)胞，提高巨噬細(xì)胞膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)受體CD36的mRNA表達(dá)，促使巨噬細(xì)胞噬脂形成泡沫細(xì)胞，逐步形成脂紋、粥樣斑塊，致使管腔狹窄，甚至血栓形成，加速AS進(jìn)程[10]。②脂蛋白-a與血管鈣化息息相關(guān)，當(dāng)其與鈣離子結(jié)合，可形成一種膠體，減少血管鈣化的影響，IS可減少肝細(xì)胞內(nèi)脂蛋白-a濃度，促使血管鈣化[11]。③IS具有成骨刺激作用，可促進(jìn)主動(dòng)脈壁增厚鈣化，在血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）功能障礙的CRF患者中，IS可增加NADPH氧化酶的活性，促使自由基形成及成骨細(xì)胞蛋白（如堿性磷酸酶、骨橋蛋白、核心結(jié)合因子1）的性能，促使血管鈣化[11]。④IS、PCS還可通過(guò)激活NADPH酶及產(chǎn)生大量氧自由基，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使血管鈣化，最終導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生[12～13]。

血管鈣化通過(guò)促使血管狹窄、增加血管脆性等途徑，誘導(dǎo)CRF心腦血管等并發(fā)癥發(fā)生，如何減少IS、PCS以減緩血管鈣化也是CRF治療的重要部分。

3.3 IS、PCS與心力衰竭

CRF對(duì)心臟的損害主要表現(xiàn)為促進(jìn)心力衰竭（HF）和心肌纖維化，其中HF是CRF的主要心源性死因。有研究發(fā)現(xiàn)，游離的IS、PCS濃度與左心室舒張功能不全發(fā)生相關(guān)，該致病效應(yīng)可能與IS、PCS促炎、促纖維化、氧化等機(jī)制相關(guān)[14～15]。具體如下：①PCS通過(guò)上調(diào)MCP-1、TNF-α、IL-1等炎癥因子的表達(dá)，增強(qiáng)心肌組織中纖維化程度，提升纖維化相關(guān)蛋白標(biāo)志物[14]。②PCS降低心肌的自發(fā)收縮率，改變心肌細(xì)胞縫隙連接的結(jié)構(gòu)功能;激活NADPH氧化酶、增加活性氧（ROS）生成以促進(jìn)CRF患者心肌細(xì)胞損傷、心臟組織重構(gòu)，促使HF發(fā)生[11，16]。③IS、PCS激活腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)[11]，促使機(jī)體水鈉潴留，增大循環(huán)容量負(fù)荷，致使心輸出量降低，促進(jìn)HF形成。④IS增強(qiáng)甲基轉(zhuǎn)移酶活性，促使Klotho基因（護(hù)腎基因）甲基化，降低Klotho的活性，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞等，致使竇房結(jié)功能紊亂及損害心臟功能[11]。⑤IS可降低抗氧化防御，促使心肌氧化應(yīng)激，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維化[17]。以上預(yù)示著IS、PCS參與了CRF患者HF的發(fā)生、發(fā)展，目前關(guān)于IS、PCS致CRF患者出現(xiàn)HF的相關(guān)研究仍十分有限。

3.4 IS、PCS對(duì)腎臟的毒性作用

IS、PCS對(duì)腎臟的毒性作用主要在腎小管，其可通過(guò)腎臟近端小管上皮細(xì)胞基底側(cè)膜上的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OATs）攝入細(xì)胞，然后通過(guò)管腔側(cè)膜上的乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）及多藥耐藥蛋白-4（MDRP-4）被分泌到腎小管內(nèi)，最后通過(guò)尿液排出機(jī)體[18]。CRF的腎小管上皮細(xì)胞OATs表達(dá)降低，而其他組織表達(dá)OATs變化不明顯，在繼續(xù)攝入IS、PCS的基礎(chǔ)上減少該毒素的腎臟排泄，此可導(dǎo)致IS、PCS蓄積[19]。研究表明[20]，游離狀態(tài)下的IS、PCS可通過(guò)抑制衰老基因表達(dá)、介導(dǎo)氧化應(yīng)激、激活炎癥反應(yīng)等途徑加速CRF腎臟纖維化。此外，IS、PCS可通過(guò)抑制護(hù)腎基因表達(dá)（例如Klotho基因）、激活RAAS系統(tǒng)、促進(jìn)促炎因子及近端腎小管上皮細(xì)胞炎性相關(guān)基因表達(dá)等途徑促使CRF腎臟纖維化，加速CRF惡化[21]。IS、PCS還可誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞自由基產(chǎn)生、激活核因子κB（NF-κB）、損傷線粒體等，加速CRF進(jìn)展[22]。

腎臟是機(jī)體主要代謝器官，如何降低體內(nèi)毒素水平，減少炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，減輕腎小管損害，以減緩腎臟纖維化及腎功能惡化是研究的重點(diǎn)。

4 對(duì)IS、PCS的清除研究現(xiàn)狀

4.1 血液灌流聯(lián)合血液透析（HP+HD）對(duì)IS、PCS的清除作用

血液透析濾過(guò)、高通量血液透析因其能較好地清除毒素而廣泛應(yīng)用于臨床，而蛋白結(jié)合類毒素因多室分布、高白蛋白結(jié)合等特性而難以被HD所清除。IS、PCS是小分子蛋白結(jié)合類毒素，與白蛋白結(jié)合后，直徑常大于透析濾膜的濾孔，所以HD難以清除。而HP在清除此類物質(zhì)時(shí)起主要作用，主要是HP的吸附作用，灌流器的樹脂吸附劑可通過(guò)范德華力、氫鍵等作用，吸附蛋白結(jié)合類毒素，不僅可清除游離狀態(tài)的IS、PCS，且對(duì)高蛋白結(jié)合率的毒素也體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。且HP+HD可能在聯(lián)合清除細(xì)菌代謝產(chǎn)物的蛋白結(jié)合類毒素及其他毒素的基礎(chǔ)上，改善了機(jī)體腸道環(huán)境，進(jìn)而使IS、PCS生成減少。在歐志強(qiáng)等人的研究中[23～24]，在清除高蛋白結(jié)合率的IS、PCS時(shí)，HP+HD明顯優(yōu)于HDF、HD。而現(xiàn)有的臨床觀察研究表明，HP血流速度越快，吸附IS、PCS等蛋白結(jié)合類毒素率越低，所需灌流治療時(shí)間越長(zhǎng);反之，流速越慢，吸附率越高，灌流時(shí)間越短[25]。雖然目前已有研究對(duì)IS、PCS的作用機(jī)制展開了相關(guān)研究，但在血液凈化等治療方面，研究尚少，需進(jìn)一步了解。

4.2 益生菌治療對(duì)IS、PCS的清除作用

益生菌是一類改善菌群平衡且對(duì)機(jī)體有益的活性微生物，可定植于人體腸道中。因腸道菌群與CRF關(guān)系密切，有學(xué)者開始通過(guò)干預(yù)致病菌生長(zhǎng)及減少尿毒癥毒素吸收等措施來(lái)減少IS、PCS生成，致力于予腸道細(xì)菌制劑來(lái)干擾IS、PCS的代謝及產(chǎn)生。有研究證實(shí)[26]，益生菌發(fā)酵駝乳可有效緩解腎單位病理?yè)p傷，減緩大鼠CRF發(fā)展并改善其生命力。某些益生菌可通過(guò)減輕結(jié)腸上皮緊密連接、減少炎癥介質(zhì)釋放來(lái)改善CRF患者的內(nèi)毒素血癥，從而有效降低CRF患者血清中IS、PCS水平[27]。通過(guò)服用雙歧桿菌制劑可以抑制大腸桿菌生長(zhǎng)，降低大腸桿菌分解色氨酸而顯著降低CRF患者的IS水平。ROSSI等人的研究中[28]，將未行腎臟替代治療的CRF患者納入了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行為期6周的合生素治療，發(fā)現(xiàn)該治療可以有效改變CRF患者腸道微生物結(jié)構(gòu)，促進(jìn)雙歧桿菌增殖，減少胃瘤球菌的數(shù)量，降低了實(shí)驗(yàn)對(duì)象中血清PCS的水平。雖然不少實(shí)驗(yàn)認(rèn)為益生菌在減少IS、PCS生成方面起到了有效作用，但研究發(fā)現(xiàn)并非所有的益生菌都可產(chǎn)生正性效應(yīng)，某些益生菌可促使毒素生成，致使腸道緊密連接蛋白缺失、上皮細(xì)胞電阻丟失而導(dǎo)致毒素吸收，加重IS、PCS蓄積[29]。

益生菌可調(diào)節(jié)腸道菌群生長(zhǎng)分布，進(jìn)而影響IS、PCS的生成及排泄，但對(duì)其研究尚欠缺長(zhǎng)期大量的臨床實(shí)驗(yàn)考究。

4.3 中醫(yī)藥治療對(duì)IS、PCS的清除作用

有研究通過(guò)對(duì)5/6腎切除法CRF大鼠模型，分別實(shí)行無(wú)手術(shù)處理組，生理鹽水組，尿毒清組，通腑化濁涼血方低中高劑量3組，以IS、常規(guī)腎功能等為觀察指標(biāo)，得出經(jīng)通腑化濁涼血方可降低大鼠血清中IS含量，此方可清除此類蛋白結(jié)合型尿毒癥毒素，達(dá)到延緩腎損害進(jìn)展的目的[30]。楊桂蓮[31]通過(guò)對(duì)30例CRF患者進(jìn)行自身對(duì)照實(shí)驗(yàn)，治療前后IS、PCS具有明顯差異，表明自擬補(bǔ)氣活血泄?jié)釡捎行宄鼵RF非透析患者血清中IS、PCS濃度。在戴銘卉的研究中[32]，亦證實(shí)了通腑泄?jié)岱捎行Ы档虸S的生成蓄積。IS、PCS可能與中醫(yī)辨證學(xué)上的血瘀濕濁之邪相關(guān)，中藥治療可能通過(guò)清熱解毒、調(diào)節(jié)腸道菌群等途徑減輕IS、PCS生成、蓄積，從而改善CRF患者病情，具體機(jī)理仍待研究。

4.4 其他藥物治療對(duì)IS、PCS的清除作用

因腸道菌群與IS、PCS密切相關(guān)，通過(guò)干預(yù)腸道菌群，維持腸道微生態(tài)平衡，減少IS、PCS前體產(chǎn)生，清除IS、PCS蓄積可能是未來(lái)治療IS、PCS蓄積的方向。改善腸道微生態(tài)是延緩各器官損害潛在的治療靶點(diǎn)，目前臨床上可用磷結(jié)合劑、檸檬酸鐵在降低高磷血癥、改善貧血、調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡的基礎(chǔ)上改善CRF腸道菌群失衡，減少IS、PCS生成[33]。研究表明，司維拉姆（新型磷結(jié)合劑）、AST-120（口服碳質(zhì)吸附劑，通過(guò)抑制氫氧化銨、氨的吸收來(lái)降低腸道屏障結(jié)構(gòu)及功能損害）可降低HD、非透析CRF患者循環(huán)中IS、PCS的生成，以降低IS、PCS蓄積所致的腸道破壞[34～35]。

腸道菌群的干預(yù)治療一般可通過(guò)飲食調(diào)整、藥物均衡、益生菌補(bǔ)給、血液凈化等綜合性治療。上述的綜合性治療方案尚需循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，期待未來(lái)有效合理的治療方案問(wèn)世。

5 小結(jié)

腸道菌群是機(jī)體不可或缺的組成部分，與健康息息相關(guān)，其在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮著毒物分解與排泄、營(yíng)養(yǎng)代謝與合成、維持腸上皮穩(wěn)態(tài)等作用。CRF腸道菌群失調(diào)，可導(dǎo)致IS、PCS蓄積，進(jìn)而通過(guò)一系列損傷因子加速腎臟代謝紊亂及腎臟纖維化。如何有效清除IS、PCS及平衡腸道菌群生態(tài)，是治療、延緩CRF進(jìn)展的重要組成部分之一，期待以后更多的臨床研究為CRF患者帶來(lái)更有效的治療方案。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] ?袁博.基于腸源性尿毒癥毒素與血管內(nèi)皮損傷探討CKD“濁毒傷脈”[D].北京：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，2019.

[2] ?吉春蘭.基于腸道菌群探討大黃灌腸改善腸道屏障延緩CKD的機(jī)制研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2019.

[3] ?梁玉婷.維持性血液透析患者胃腸道癥狀的觀察與臨床相關(guān)性研究[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2014.

[4] ?石培琪.基于腸源性尿毒癥毒素探討慢性腎臟病瘀濁證與心腎損傷的關(guān)聯(lián)[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2018.

[5] ?DOLL L，TRAN H Q，ETIENNE-MESMIN L，et al.Policing of gut microbiota by the adaptive immune system[J].BMC Med，2016，14：27.

[6] ?倫恒忠.慢性腎臟病進(jìn)展中腸道菌群變化及糞菌移植對(duì)慢性腎衰小鼠的影響[D].濟(jì)南：山東大學(xué)，2019.

[7] ?柳永戰(zhàn).尿毒癥患者腸道菌群對(duì)大鼠營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及微炎癥反應(yīng)的影響[D].大連：大連醫(yī)科大學(xué)，2018.

[8] ?曹龍興.硫酸吲哚酚與硫酸對(duì)甲酚在心腎綜合征中的潛在作用[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2014.

[9] ?胡詩(shī)德，簡(jiǎn)訊，陳慧，等.血液透析濾過(guò)與高通量血液透析對(duì)尿毒癥患者血管鈣化的影響[J].臨床腎臟病雜志，2017，17（9）：553-557.

[10] ?NAKANO T， KATSUKI S， CHEN M， et al.Uremic toxin indoxyl sulfate promotes proinflammatory macrophage activation via the interplay of OATP2B1 and Dll4-Notch signaling[J].Circulation， 2019，139（1）：78-96.

[11] ?LIU W C，TOMINO Y，LU C K.Impacts of Indoxyl Sulfate and p-Cresol Sulfate on Chronic Kidney Disease and Mitigating Effects of AST-120[J].Toxins（Basel），2018， 10（9）：367.

[12] ?張宏，李新倫，倫立德.不同血液凈化模式對(duì)維持性血液透析患者蛋白結(jié)合類毒素的清除效果[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2016，25（5）：425-430.

[13] ?OPDEBEECK B，MAUDSLEY S，AZMI A，et al. Indoxyl Sulfate and p-Cresyl Sulfate Promote Vascular Calcification and Associate with Glucose Intolerance[J]. J Am Soc Nephrol，2019，30（5）：751-766.

[14] ?倪靖煒.尿毒癥毒素硫酸鹽對(duì)甲酚促心臟舒張功能不全及其機(jī)制研究[D].上海：上海交通大學(xué)，2015.

[15] ?龔建光，李一文，金娟，等.硫酸吲哚酚通過(guò)上調(diào)微小RNA-21表達(dá)參與心肌成纖維細(xì)胞的旁分泌[J].中華腎臟病雜志，2017，33（12）：935-939.

[16] ?漢輝.尿毒癥毒素硫酸鹽對(duì)甲酚促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生及其毒性作用機(jī)制的研究[D].上海：上海交通大學(xué)，2016.

[17] ?VELASQUEZ ?M，CENTRON P，BARROWS I，et al.Gut Microbiota and Cardiovascular Uremic Toxicities[J].Toxins（Basel），2018，10（7）：287.

[18] ?SIRICH T L，ARONOV P A，PLUMMER N S，et al.Numerous protein-bound solutes are cleared by the kidney with high efficiency[J]. Kidney Int，2013，84（3）：585-590.

[19] ?MIYAMOTO Y，WATANABE H， NOGUCHI T，et al. Organic anion transporters play an important role in the uptake of p-cresyl sulfate，a uremic toxin，in the kidney[J].Nephrol Dial Transplant，2011，26（8）：2498-2502.

[20] ?DURANTON F， COHEN G， DE SMET R， et al. Normal and pathologic concentrations of uremic toxins[J]. J Am Soc Nephrol，2012，23（7）： 1258-1270.

[21] ?黃映紅，袁新科，唐春蓮，等.結(jié)腸透析聯(lián)合雙歧桿菌對(duì)CKD患者IS、PCS、PTH的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2017，18（2）：136-138.

[22] ?PAHL M V，VAZIRI N D.The chronic kidney disease-colonicaxis[J]. Semin Dia1，2015，28（5）：459-463.

[23] ?歐志強(qiáng)，倫立德，李新倫，等.血液透析聯(lián)合血液灌流治療對(duì)清除維持性血液透析患者體內(nèi)蛋白結(jié)合類毒素的長(zhǎng)期臨床研究[J].軍事醫(yī)學(xué)，2017，41（7）：611-614.

[24] ?歐志強(qiáng)，李新倫，張宏，等.血液灌流對(duì)維持性血液透析患者蛋白結(jié)合類毒素清除及生活質(zhì)量的影響[J].中國(guó)血液凈化，2018，17（4）：229-233.

[25] ?趙子秀，王淑華，柴濤.不同血流量血液灌流聯(lián)合血液透析對(duì)尿毒癥毒素清除效果的研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2015，16（4）： 344-346.

[26] ?李建美，潘蕾，張敏，等.益生菌發(fā)酵駝乳對(duì)慢性腎功能衰竭的治療作用[J].乳業(yè)科學(xué)與技術(shù)，2011，34（4）：174-179.

[27] ?KOPPE L， MAFRA D， FOUQUE D.Probiotics and chronic kidney disease[J].Kidney Int，2015，88（5）：958-966.

[28] ?ROSSI M，JOHNSON D W，MORRISON M，et a1.Synbiotics easing renal failure by improving gut microbiology（SYNERGY）：a randomized trial[J].Clin J Am Soc Nephrol，2016，11（2）：223-231.

[29] ?NATARAJAN R，PECHENYAK B，VYAS U，et al.Randomized controlled ?trial of strain-specific probiotic formulation（Renadyl） in dialysis patients[J].Biomed Res Int，2014，2014：568571.

[30] ?蔡燕杰，孫曉光，桑小普，等.通腑化濁涼血方對(duì)慢性腎衰竭模型大鼠硫酸吲哚酚清除的影響[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2019，47（1）：26-29.

[31] ?楊桂蓮.自擬補(bǔ)氣活血泄?jié)釡珜?duì)慢性腎衰竭非透析患者（脾腎兩虛）硫酸對(duì)甲酚、硫酸吲哚酚的影響臨床研究[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2017.

[32] ?戴銘卉.基于腸腎軸理論探索通腑泄?jié)岱ㄕ{(diào)節(jié)腸道菌群治療慢性腎臟病的實(shí)驗(yàn)研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2018.

[33] ?鄭鑫.含鐵磷結(jié)合劑治療慢性腎臟病高磷血癥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[D].衡陽(yáng)：南華大學(xué)，2017.

[34] ?劉聰慧，劉小菁，曹倩穎，等.碳酸司維拉姆對(duì)維持性血液透析患者血尿酸及血脂的影響[J].北京醫(yī)學(xué)，2019，41（4）：263-266.

[35] ?吳亦湄.尿毒癥毒素誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用機(jī)制研究[D].南京：南京醫(yī)科大學(xué)，2017.

（收稿日期：2020-06-29 修回日期：2020-07-28）

（編輯：王琳葵 潘明志）