影像組學(xué)在胃腫瘤診療中的應(yīng)用進(jìn)展

蔡一奇，施明明，許利斌，陳孝冬，章巍騰，胡暢遠(yuǎn)，朱冠保，王鵬飛

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 胃腸外科，浙江 溫州 325015；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 胃腸外科，浙江 溫州 325027）

胃腫瘤是全球常見的消化道腫瘤，胃惡性腫瘤在我國的腫瘤發(fā)病率中居第2位，病死率居第3位[1-3]。術(shù)前精準(zhǔn)的影像學(xué)檢查能夠準(zhǔn)確地評(píng)估胃腫瘤的良惡性及腫瘤疾病的分期，協(xié)助臨床醫(yī)師制定個(gè)體化精準(zhǔn)的治療方案。經(jīng)典的醫(yī)學(xué)影像技術(shù)主要依靠上消化道造影、超聲胃鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）、計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）等圖像中的形態(tài)學(xué)特征來鑒別胃腫瘤的良惡性及分期，由于存在醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的個(gè)體差異，因此在報(bào)告的結(jié)果上存在一定的主觀性。隨著醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對(duì)腫瘤的診療模式逐漸向精準(zhǔn)醫(yī)療過渡，傳統(tǒng)的影像信息已經(jīng)不能夠完全適應(yīng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，需要探索和開發(fā)更系統(tǒng)、更全面和更精準(zhǔn)化的圖像診斷技術(shù)，自此影像組學(xué)（Radiomics）應(yīng)運(yùn)而生。在此，筆者對(duì)影像組學(xué)在胃腫瘤診療方面的臨床研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜合分析并進(jìn)行客觀地評(píng)價(jià)，為今后影像組學(xué)在胃腫瘤診療中的應(yīng)用提供研究思路。

1 影像組學(xué)概念的提出

影像組學(xué)這個(gè)概念最早由荷蘭學(xué)者Philippe Lambin于2012年首次提出，指的是基于患者的影像圖像通過高通量提取大量有關(guān)疾病的影像學(xué)特征，將醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)換成可獲取的高維數(shù)據(jù)，從而能夠量化疾病的影像學(xué)信息，通過分析和利用計(jì)算機(jī)軟件挖掘成像參數(shù)來預(yù)測患者的特定結(jié)果[4]。應(yīng)用于輔助診斷、腫瘤預(yù)測、治療方案選擇等領(lǐng)域發(fā)展個(gè)體化、精準(zhǔn)化的治療方式，在惡性腫瘤的分期、良性腫瘤危險(xiǎn)因素的分級(jí)，腫瘤分子生物分型、腫瘤患者個(gè)體化治療方案的判斷和評(píng)估預(yù)后等方面表現(xiàn)出巨大的潛在優(yōu)勢，是目前乃至未來臨床影像學(xué)和生物信息學(xué)研究的熱點(diǎn)[5]。

2 胃腫瘤影像組學(xué)的研究流程

影像組學(xué)的流程主要分為：對(duì)原始影像圖像的獲取、感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）的勾畫、定量特征的提取和量化、人工智能模型的建立及數(shù)據(jù)分析和臨床輔助決策的應(yīng)用[6]。其核心步驟是提取高維特征數(shù)據(jù)，定量分析ROI的屬性（見圖1）。

圖1 與胃腫瘤相關(guān)的影像組學(xué)的流程

2.1 數(shù)據(jù)采集 胃腫瘤影像組學(xué)目前主要以CT、MR及PET等為媒介，獲取優(yōu)質(zhì)的影像圖像作為原始資料，構(gòu)建成影像學(xué)資料庫。由于胃為消化道的空腔臟器，不像肝臟、胰腺、肺結(jié)節(jié)這樣的實(shí)質(zhì)性結(jié)構(gòu)，加之胃存在蠕動(dòng)波，其臟器邊界存在動(dòng)態(tài)性，因此，在行影像學(xué)檢查前，需要作充足的準(zhǔn)備（例如：在行全腹CT前，需要口服發(fā)泡劑、普利卡因等藥物，使得胃蠕動(dòng)減慢，使胃擴(kuò)張，充分顯示胃壁結(jié)構(gòu)），以得到較高質(zhì)量的影像學(xué)圖像資料[7]。同時(shí)，在采集胃腫瘤影像圖像時(shí)應(yīng)盡可能采用同種類型的設(shè)備，使前后對(duì)比具有相同的影像圖像的層厚、像素等參數(shù)[5，8]。因此，影像組學(xué)對(duì)圖像的品質(zhì)以及標(biāo)準(zhǔn)化、統(tǒng)一化也提出了較高的要求。

2.2 圖像分割 指分割、提取ROI圖像（比如圖像中的胃腫瘤或癌癥區(qū)域），其精確分割是獲取準(zhǔn)確特征值的前提，是后續(xù)圖像處理的關(guān)鍵步驟，這也是基于胃腫瘤影像組學(xué)的難點(diǎn)。目前對(duì)胃腫瘤ROI的分割方式主要有以下3種[5]：軟件自動(dòng)化分割（全自動(dòng)）、由專業(yè)的影像醫(yī)師或經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師手動(dòng)勾畫（人工）和利用半自動(dòng)化軟件選擇（半自動(dòng)）[9]。手動(dòng)勾畫法（例如Photoshop軟件）因依賴人的參與，對(duì)醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的依賴度高，有著準(zhǔn)確度高，對(duì)復(fù)雜腫瘤邊界精確勾畫的優(yōu)勢，但也因其受人為主觀因素影響較大，存在著可重復(fù)性低，費(fèi)時(shí)費(fèi)力等缺點(diǎn)[10]。軟件自動(dòng)化分割（全自動(dòng)，例如CAD自動(dòng)分割軟件）則是一種完全由計(jì)算機(jī)軟件控制的分割技術(shù)，工作效率高，受人為因素干擾小，但對(duì)于胃這種空腔臟器而言，自動(dòng)分割算法性能差，分割準(zhǔn)確性低，難以在臨床實(shí)踐中得到普及。而半自動(dòng)分割技術(shù)（例如ITK SNAP軟件）介于兩者，有著兼顧前兩者的優(yōu)缺點(diǎn)，也是目前在胃腫瘤影像組學(xué)的研究中應(yīng)用較多的分割方法[11]。目前基于ROI的高精確自動(dòng)圖像分割軟件的研究將是胃腫瘤影像組學(xué)圖像分割研究的一個(gè)重點(diǎn)。

2.3 特征提取 指從前面已分割的胃腫瘤影像學(xué)圖像中提取圖像結(jié)構(gòu)的特征向量及特征性的參數(shù)，比較數(shù)據(jù)之間的異同點(diǎn)。再通過計(jì)算機(jī)軟件（例如Python軟件）分析參數(shù)內(nèi)容，找到影像學(xué)圖像中存在與腫瘤良惡性或分期顯著相關(guān)的各類參數(shù)，即將二維ROI通過分割，然后重構(gòu)為三維感興趣區(qū)域（voxel of interest，VOI）圖像，從生成的三維圖像中，提取高維數(shù)據(jù)[6]。目前，提取的胃腫瘤的特征數(shù)據(jù)按圖像特征的不同主要分為以下兩類[12]：一類是傳統(tǒng)影像學(xué)的定性特征，如影像強(qiáng)度（包括腫瘤的大小、直徑的標(biāo)準(zhǔn)差、能量等，約40余種），影像形態(tài)（包括腫瘤的密度、體積等，約30余種）；另一類屬于不可視的腫瘤異質(zhì)性，如影像紋理（包括灰度、熵值、共生矩陣特征等，約200余種）、影像高階特征（包括邊界、粘面自由比值，約300余種）等。此外，所應(yīng)用的特征提取算法在特征命名、參數(shù)定義、方法和軟件實(shí)現(xiàn)等方面均存在差異[13-15]。在對(duì)胃的成像中，在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)成像，因器官運(yùn)動(dòng)或擴(kuò)張或收縮使影像組學(xué)特征可能具有有限的適用性，因此重測數(shù)據(jù)可用于提高影像組學(xué)特征的穩(wěn)定性[10，16-17]。

2.4 分析、建模及驗(yàn)證 胃腫瘤影像組學(xué)分析的方法，按監(jiān)督形式的不同，可分為無監(jiān)督分類器數(shù)據(jù)分析和有監(jiān)督分類器數(shù)據(jù)分析[6]。有監(jiān)督的分類器需要有明確的輸出作為分類的依據(jù)，根據(jù)影像圖像特征建立患者與胃腫瘤之間的相關(guān)性并進(jìn)行自動(dòng)分類，驗(yàn)證臨床的分析判斷的準(zhǔn)確性。無監(jiān)督的分類器通過計(jì)算特征自身的間距進(jìn)行分類，將間距作為判定規(guī)則來進(jìn)行樣本圖像數(shù)據(jù)的種類劃分[18]。最后，對(duì)所建立的模型進(jìn)行驗(yàn)證，才能肯定模型的應(yīng)用及價(jià)值，也是影像組學(xué)的根本目的。目前在胃腫瘤影像組學(xué)應(yīng)用最多的領(lǐng)域包括腫瘤分類、分期，淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移和預(yù)后預(yù)測等[19-20]?，F(xiàn)在最常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法為根據(jù)受試者工作特性（the receiver operating characteristic，ROC）曲線或ROC曲線下面積（the area under the ROC curve，AUC）確定識(shí)別范圍，AUC值的大小直接量化了模型的敏感性和特異性，所得到的結(jié)果被認(rèn)為更客觀，更獨(dú)立[21-22]。

3 影像組學(xué)在胃腫瘤領(lǐng)域的臨床應(yīng)用

3.1 在胃腫瘤的篩查和診斷中的應(yīng)用 由于受到早期胃腫瘤瘤體的限制，及增強(qiáng)CT影像學(xué)直觀性較差，目前影像組學(xué)在胃腫瘤早期診斷的研究甚少，更多的是基于進(jìn)展期胃腫瘤中的應(yīng)用，尤其在鑒別診斷上的應(yīng)用[23]。MA等[24]回顧性分析了40例Borrmann IV型胃癌患者和30例原發(fā)性胃淋巴瘤患者，從門靜脈期的CT圖像中選擇了485個(gè)放射學(xué)特征，以建立放射影像學(xué)特征模型。通過多變量分析將放射學(xué)特征、主觀CT表現(xiàn)、年齡和性別整合到一個(gè)組合模型中。利用ROC曲線及AUC對(duì)構(gòu)建好的三種模型進(jìn)行診斷性能的評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)主觀發(fā)現(xiàn)模型、放射學(xué)特征和組合模型顯示出的診斷準(zhǔn)確性沒有顯著差異。這表明通過影像組學(xué)能夠準(zhǔn)確地區(qū)分Borrmann IV型胃癌和原發(fā)性胃淋巴瘤。SUN等[25]通過回顧性分析經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)的60例胃癌和40例胃間質(zhì)瘤的CT增強(qiáng)掃描數(shù)據(jù)，包括胃周脂肪浸潤、胃周淋巴結(jié)腫大，胃腫瘤的增強(qiáng)和生長方式。其次，根據(jù)CT圖像對(duì)胃腫瘤進(jìn)行手動(dòng)分割，通過ITK-SNAP軟件提取放射學(xué)特征，并構(gòu)建放射學(xué)特征模型。使用ROC曲線比較了影像組學(xué)特征參數(shù)在區(qū)分胃癌和胃間質(zhì)瘤中的診斷效力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)組合了影像組學(xué)模型的AUC值（0.903）、特異性（93.33%）和準(zhǔn)確性（86.00%）均達(dá)到最高值。說明結(jié)合主觀CT征象和影像組學(xué)征象的診斷模型可以提高胃腫瘤的診斷準(zhǔn)確性。

3.2 在胃腫瘤分級(jí)和分期中的應(yīng)用 在臨床工作中，對(duì)于胃腫瘤的分期和分級(jí)的認(rèn)定，關(guān)系著疾病的治療方案，LIU等[26]通過對(duì)233例進(jìn)展期胃癌患者的術(shù)前CT圖像進(jìn)行回顧性分析，在靜脈期CT圖像上沿著病變邊緣手動(dòng)繪制ROI，并自動(dòng)提取了539個(gè)量化特征，在隊(duì)列的基礎(chǔ)上構(gòu)建了多元回歸模型，測試并驗(yàn)證了模型的可靠性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在有和沒有腹膜轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌患者之間，六個(gè)放射學(xué)特征（ID_Energy、LoG（0.5）_Energy、Compactness2、最大直徑、方向和表面積密度）存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且在區(qū)分進(jìn)展期胃癌人群是否有腹膜轉(zhuǎn)移方面表現(xiàn)良好（AUC=0.618～0.658）。影像組學(xué)所建立的模型的準(zhǔn)確性與臨床病理模型相當(dāng)（AUC，0.724vs.0.762）。WANG等[27]為了探討CT在胃癌術(shù)前預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的作用，回顧性分析了247例經(jīng)手術(shù)證實(shí)為胃癌的患者（對(duì)照組197例，實(shí)驗(yàn)組50例），通過Radiomics軟件在術(shù)前動(dòng)脈期（AP）CT圖像上分割病變并提取特征圖像，通過使用隨機(jī)森林（RF）算法，構(gòu)建了一個(gè)影像組學(xué)模型來預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過CT影像組學(xué)所構(gòu)建的模型在預(yù)測胃癌患者是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面能力出眾，AUC達(dá)到了0.886（95%CI=0.808～0.941），有利地說明基于CT的影像組學(xué)，有望作為一種非侵入性工具，用于個(gè)體預(yù)測胃癌LN轉(zhuǎn)移的診療手段。

3.3 在胃腫瘤治療和預(yù)后中的應(yīng)用 胃腫瘤患者的個(gè)體化治療對(duì)診療技術(shù)及診療信息的獲取有著更高水平的要求，而影像學(xué)技術(shù)正是臨床工作中缺一不可的重要技術(shù)手段。JIANG等[28]應(yīng)用影像組學(xué)的方法驗(yàn)證了一種用于預(yù)測胃癌患者化療后療效的影像組學(xué)特征，構(gòu)建了整合影像組學(xué)特征的命名圖，驗(yàn)證了影像組學(xué)特征對(duì)傳統(tǒng)分期系統(tǒng)個(gè)性化生存評(píng)估的增量價(jià)值，從校驗(yàn)、鑒別和臨床應(yīng)用性等方面評(píng)價(jià)了這些圖像的性能。該研究將得到19個(gè)影像組學(xué)特征納入基于放射組學(xué)的命名圖中，與臨床病理和TNM分期系統(tǒng)相比，對(duì)DFS和OS的估計(jì)具有更好的性能，提高了生存結(jié)果分類的準(zhǔn)確性。

4 影像組學(xué)在胃腫瘤診療中面臨的挑戰(zhàn)與未來發(fā)展

4.1 影像組學(xué)在胃腫瘤診療中面臨的挑戰(zhàn) 胃腫瘤影像組學(xué)是計(jì)算機(jī)信息技術(shù)與醫(yī)學(xué)信息技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)物，臨床醫(yī)師具有專業(yè)的臨床知識(shí)卻缺乏計(jì)算機(jī)知識(shí)，而計(jì)算機(jī)軟件工程師具有軟件專業(yè)知識(shí)，卻沒有醫(yī)學(xué)知識(shí)背景，因此，兩者需要進(jìn)一步地融合各自地專業(yè)知識(shí)，對(duì)研究者有更高層次地要求。目前國內(nèi)外對(duì)胃腫瘤的影像圖片的ROI的勾畫，沒有技術(shù)上的統(tǒng)一，胃腫瘤ROI的分割多采用手動(dòng)或半自動(dòng)的方法，需要消耗較多高級(jí)人力，同時(shí)還存在主觀性的差異；胃腫瘤的形態(tài)不固定，尤其早期胃癌其與正常組織邊界判斷的準(zhǔn)確性、標(biāo)注穩(wěn)定性和一致性較低，將影響模型效能[24]。國內(nèi)外不同研究中心獲取和重建圖像方法、圖像的質(zhì)量、圖像處理沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；采用不同的影像儀器所獲研究結(jié)果也存在差異；對(duì)于造影劑的濃度、增強(qiáng)時(shí)相、掃描參數(shù)劑量及噪聲指數(shù)等，更是遵循不同的標(biāo)準(zhǔn)，各方面的不一致將成為后續(xù)構(gòu)建準(zhǔn)確模型的潛在干擾[24]。目前與胃腫瘤相關(guān)的影像組學(xué)研究多基于特定成像參數(shù)的回顧性數(shù)據(jù)采集，其測量參數(shù)不同，模型的可重復(fù)性也將存在一定的差異[29]。影像組學(xué)已展現(xiàn)其病變定量表征能力，但許多胃腫瘤影像學(xué)紋理特征與腫瘤生物學(xué)特性間的關(guān)聯(lián)尚未建立，其影像組學(xué)與預(yù)后的關(guān)系是統(tǒng)計(jì)相關(guān)性而非因果關(guān)系，這降低了影像組學(xué)的說服力，使其在臨床應(yīng)用受到阻礙[24]，需要后續(xù)進(jìn)一步依靠基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究。

4.2 對(duì)影像組學(xué)的展望 影像組學(xué)在胃腫瘤的診斷和早期篩查方面有著廣闊的應(yīng)用前景。腫瘤的異質(zhì)性表現(xiàn)在空間與時(shí)間上，這也一直被認(rèn)為是腫瘤治療失敗的主要原因[30]。胃黏膜活檢是目前診斷胃癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但取材范圍有限、診斷的準(zhǔn)確性有限且不能評(píng)估腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移，種種條件的限制使得影像組學(xué)在胃腫瘤上的應(yīng)用尤為重視[31-32]。與以往侵入性活檢相比，影像組學(xué)技術(shù)可以更好地評(píng)估整個(gè)腫瘤與其周圍組織，更好地把控腫瘤在時(shí)間和空間上的異質(zhì)性。影像組學(xué)能提供肉眼無法辨別的圖像的客觀信息，力求能從細(xì)微的紋理特征中有所突破。同時(shí)，影像組學(xué)具備了無創(chuàng)性與易反復(fù)操作性的優(yōu)勢，且其定量化的影像學(xué)參數(shù)在一定程度上減小了臨床醫(yī)師主觀判斷的局限性。影像組學(xué)作為一種新的“虛擬活檢”技術(shù)，能為傳統(tǒng)活檢提供重要的補(bǔ)充信息，但不是完全替代傳統(tǒng)活檢技術(shù)[30]。目前基于胃腫瘤得影像組學(xué)多為單中心的回顧性研究[33]，今后多中心臨床研究是將逐漸成為趨勢，通過多樣化的研究，找到通用的特征值，可有力地支持影像組學(xué)研究，更好地服務(wù)于臨床。

總之，由于影像組學(xué)圖像數(shù)據(jù)的復(fù)雜性、影像信息量的龐大，相比傳統(tǒng)的影像學(xué)分析模式，影像組學(xué)通過計(jì)算機(jī)軟件來挖掘影像圖像中的信息，從理論上能夠更加客觀、更準(zhǔn)確地來提高對(duì)影像圖像信息利用度，并且能夠減少放射影像科醫(yī)師的工作負(fù)擔(dān)，具有很大的臨床運(yùn)用前景。