不典型子宮肌壁間妊娠伴絨毛膜促性腺激素異常高值1例

王毓莉，周清，胡燕，陳鳳娣

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦科，浙江 溫州 325015）

子宮肌壁間妊娠（intramural pregnancy，IMP）是指受精卵在子宮肌層內(nèi)著床，與宮腔及輸卵管均不相通，該病發(fā)病率極低，約為1/30 000[1]。其臨床表現(xiàn)通常缺乏特異性，與宮內(nèi)妊娠、宮角妊娠、輸卵管間質(zhì)部妊娠及妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病難以區(qū)分，易發(fā)生誤診，導(dǎo)致病情拖延，甚至出現(xiàn)子宮破裂等嚴(yán)重后果。本文報(bào)告1例清宮后血人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）異常增高而誤診為滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的IMP病例，旨在探究IMP的早期鑒別診斷以及如何制定合理治療方案。該病例診療經(jīng)過(guò)復(fù)雜且漫長(zhǎng)，對(duì)臨床借鑒意義較大，現(xiàn)將其整理如下。

1 臨床資料

患者，女，33歲，2017年足月順產(chǎn)一女?huà)?，既往人工流產(chǎn)（簡(jiǎn)稱人流）3次，末次妊娠為2018年5月，行人流術(shù)，過(guò)程順利。既往體健，否認(rèn)其他女性生殖系統(tǒng)手術(shù)史。患者平素月經(jīng)規(guī)律，6～7/30～33 d，量少，無(wú)痛經(jīng)，末次月經(jīng)為2019年10月14日。患者于2019年11月23日出現(xiàn)陰道少量流血，11月26日查B超提示“宮腔高回聲團(tuán)塊，不全流產(chǎn)？（37 mm×28 mm）”，次日行清宮術(shù)時(shí)未見(jiàn)明顯絨毛組織，術(shù)后病理見(jiàn)個(gè)別蛻變絨毛組織。期間查HCG由 16 115 IU/L（2019-11-24）逐步升高至104 738 IU/L（2019-12-7）。

12月9日來(lái)我院復(fù)查HCG為168 208.41 IU/L，經(jīng)陰道B超提示“宮壁偏強(qiáng)回聲團(tuán)塊（38 mm×43 mm×40 mm）”（見(jiàn)圖1A-B），考慮滋養(yǎng)細(xì)胞疾病予以入院。入院后查體示“子宮前位，增大感，質(zhì)地中，右側(cè)宮角處膨隆感，無(wú)壓痛，活動(dòng)佳，余未見(jiàn)明顯異?！?。12月11日復(fù)查HCG為216 337.76 IU/L，復(fù)查B超提示“右側(cè)宮角妊娠（41 mm×44 mm×52 mm），滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤待排”（見(jiàn)圖1C），12月12日查盆腔MRI提示“子宮底部團(tuán)塊影（52 mm×37 mm×40 mm），滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤可能大”（見(jiàn)圖2），頭顱及胸部CT未見(jiàn)明顯轉(zhuǎn)移病灶。結(jié)合患者病史及輔助檢查，考慮滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤可能性大，根據(jù)2000年FIGO制定的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)[2]，該患者預(yù)后評(píng)分為7分，屬于高危，與患者及其家屬充分溝通后，于12月13日及12月14日完成EMA/CO第1、第2天化療方案。12月16日患者借閱當(dāng)?shù)厍鍖m后送檢宮腔組織石蠟切片至我院會(huì)診，結(jié)果為“宮腔壞變絨毛和蛻膜組織及少量滋養(yǎng)層細(xì)胞（符合胎膜殘留）”（見(jiàn)圖3），復(fù)查HCG＞225 000.00 IU/L，復(fù)查B超仍提示“右側(cè)宮角妊娠，滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤待排”，考慮宮角妊娠不能排除，決定行手術(shù)探查。12月20日行宮腔鏡+剖腹探查術(shù)+肌壁間病灶去除術(shù)，術(shù)中宮腔鏡下見(jiàn)“膨?qū)m壓力約80 mmHg時(shí)，子宮右前壁近底部?jī)?nèi)膜呈云朵狀向?qū)m腔內(nèi)膨出，表面血管豐富，色紅，內(nèi)部似有扭曲豐富的充盈血管，關(guān)閉出水開(kāi)關(guān)膨?qū)m壓力約100 mmHg，可見(jiàn)三角形宮腔，內(nèi)膜菲薄、平滑，充血明顯，未見(jiàn)明顯異物，雙側(cè)輸卵管開(kāi)口未見(jiàn)纖維膜覆蓋，清晰可見(jiàn)”（見(jiàn)圖4），剖腹探查見(jiàn)“子宮增大如孕50余天，宮底部近右側(cè)宮角處較飽滿，似有腫塊略突起，直徑約5 cm，表面肌層均勻，未見(jiàn)明顯薄弱處，未見(jiàn)明顯著色區(qū)，腫塊周邊血供略豐富，雙側(cè)輸卵管及卵巢外觀無(wú)殊”。標(biāo)本大體觀：宮底部近右側(cè)宮角處肌壁內(nèi)組織，約合60 g，色灰紅，外觀呈絨毛狀，內(nèi)見(jiàn)較多高度水腫絨毛樣結(jié)構(gòu)，部分呈葡萄狀。送術(shù)中冰凍切片，報(bào)告為宮角肌層內(nèi)見(jiàn)水腫的絨毛及增生的滋養(yǎng)葉細(xì)胞，首先考慮水泡狀胎塊，待石蠟及免疫組化確診，考慮侵蝕性葡萄胎。12月21日復(fù)查HCG 37 955.02 IU/L，予完成EMA/CO第8天化療方案，后監(jiān)測(cè)血HCG呈進(jìn)行性下降，12月27日術(shù)后病理回報(bào)為：結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組化結(jié)果，送檢宮角肌層內(nèi)組織鏡下見(jiàn)絨毛組織，局部絨毛水腫變性伴灶區(qū)滋養(yǎng)層細(xì)胞增生，未見(jiàn)明確葡萄胎依據(jù)。免疫組織化學(xué)結(jié)果：HE（已切）Ki67（20%～30%+）；P57（+）”（見(jiàn)圖5）。最終確診為IMP。術(shù)后恢復(fù)可予以出院。出院后患者每周復(fù)查HCG直至正常。

圖1 經(jīng)陰道B超影像

圖2 盆腔MRI影像

圖3 清宮后送檢宮腔組織病理圖（HE，×200）

2 討論

2.1 病因 IMP病因至今仍不十分明確，可能有以下幾點(diǎn)[3]：①子宮內(nèi)膜受損或缺陷：如宮腔操作（人流、宮腔鏡手術(shù)等）等；②子宮漿膜層受損或缺陷：包括盆腹腔手術(shù)（如子宮肌瘤剔除、剖宮產(chǎn)術(shù)及其他盆腔手術(shù)）所致的術(shù)中損傷及慢性損傷（如盆腔炎癥、盆腔子宮內(nèi)膜異位癥等）；③體外受精-胚胎移植技術(shù)（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）：操作過(guò)程中使子宮肌層形成竇道或直接將胚胎植入肌層內(nèi)；④滋養(yǎng)細(xì)胞活性增強(qiáng)而蛻膜防御能力減退。本病例否認(rèn)既往盆腹腔手術(shù)、盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位癥及IVF-ET病史，但存在3次人流病史，此次行清宮術(shù)時(shí)未見(jiàn)明顯絨毛組織，且當(dāng)時(shí)出血較多，后病理所見(jiàn)絨毛量極少，結(jié)合術(shù)中情況，提示腫塊位于肌壁間十分靠近宮腔的位置，子宮內(nèi)膜損傷為其發(fā)病可能原因，因此首先考慮此次清宮時(shí)內(nèi)膜層受損后吸取部分肌壁間妊娠組織，獲得絨毛，且導(dǎo)致出血較多。

圖4 宮腔鏡探查宮腔壓力由低至高圖像

圖5 術(shù)后病理檢查

2.2 診斷及鑒別診斷 IMP病例稀少，臨床經(jīng)驗(yàn)不足，臨床表現(xiàn)常與其他異位妊娠表現(xiàn)相似，如停經(jīng)、陰道流血、下腹痛及B超提示宮腔外異常回聲等，有時(shí)表現(xiàn)為反復(fù)清宮后未見(jiàn)絨毛、血HCG無(wú)明顯下降甚至進(jìn)行性升高，發(fā)生子宮破裂時(shí)可出現(xiàn)失血性休克相關(guān)表現(xiàn)。因此IMP常常被誤診為宮內(nèi)妊娠、流產(chǎn)、胎膜殘留、其他異位妊娠、滋養(yǎng)細(xì)胞疾病等。陰道B超是診斷IMP的主要輔助檢查，有研究指出其診斷異位妊娠的準(zhǔn)確率高達(dá)90.9%[4]，而三維超聲能夠更準(zhǔn)確地顯示妊娠囊或者包塊的位置[5-6]。典型的IMP超聲下表現(xiàn)可分為3種類型[7]：包塊型、孕囊型、破裂型。陳波等[8]及ZHANG等[9]分別對(duì)國(guó)內(nèi)外IMP病例報(bào)道進(jìn)行回顧，可見(jiàn)IMP超聲圖像以包塊型最多見(jiàn)，結(jié)合術(shù)中所見(jiàn)多發(fā)生于子宮后壁。而當(dāng)B超難以辨別病灶性質(zhì)及位置，或者懷疑為滋養(yǎng)細(xì)胞疾病時(shí)，MRI有助于更好地分辨病灶與周圍組織的關(guān)系，更有國(guó)外學(xué)者認(rèn)為，MRI是術(shù)前診斷IMP的金標(biāo)準(zhǔn)[10]。典型IMP病例一般結(jié)合病史、HCG及影像學(xué)輔助檢查特征可早期識(shí)別。而一部分IMP患者由于繼續(xù)妊娠，HCG呈持續(xù)升高狀態(tài)，清宮后未見(jiàn)絨毛，且普通B超提示子宮增大，子宮包塊周圍見(jiàn)豐富血流，與滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤臨床表現(xiàn)十分相似，難以鑒別，這時(shí)可以借助三維超聲、高分辨率的腔內(nèi)超聲及經(jīng)陰道靜脈超聲造影以更直觀地顯示包塊與子宮腔及肌層的位置關(guān)系，與滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤相鑒別[11-12]。通過(guò)以上方法仍難鑒別時(shí)，有學(xué)者認(rèn)為手術(shù)探查安全有效，有利于明確診斷并指導(dǎo)臨床治療方案，可避免誤診誤治[13-15]。但目前國(guó)內(nèi)外確診IMP依然主要靠手術(shù)探查及術(shù)后病理[7]。

2.3 誤診誤治 該患者于外院清宮時(shí)刮出宮腔內(nèi)組織肉眼未見(jiàn)明顯絨毛，雖然后續(xù)病理切片報(bào)告可見(jiàn)絨毛，但患者清宮后次日HCG上升較快，于我院就診后最高達(dá)到22萬(wàn)以上，所以我們對(duì)外院病理持懷疑態(tài)度，并積極聯(lián)系當(dāng)?shù)蒯t(yī)院借閱病理切片會(huì)診。通常異位妊娠或正常妊娠時(shí)，HCG達(dá)如此高值，B超卻無(wú)典型孕囊、胎芽表現(xiàn)的可能性非常小。雖然結(jié)合患者入院后B超和外院病理切片報(bào)告，我們首先考慮宮角妊娠，但滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤不能排除，補(bǔ)充行MRI報(bào)告提示支持滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的診斷，且預(yù)后評(píng)分為7分，屬于高危。因此，在外院病理切片借閱未果的情況下，為免延誤治療時(shí)機(jī)，行EMA-CO方案化療。2 d后外院清宮時(shí)送檢宮腔組織石蠟切片在我院病理科會(huì)診，結(jié)果與外院意見(jiàn)一致，且病理未見(jiàn)葡萄胎跡象，故排除滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤可能，擬診為“宮角妊娠”行手術(shù)探查。根據(jù)術(shù)中所見(jiàn)及術(shù)中冰凍切片，考慮診斷為“侵蝕性葡萄胎”，術(shù)后第1天予以完成EMA-CO首程第8天化療方案。6 d后，經(jīng)我院病理科多位主任聯(lián)合會(huì)診，認(rèn)為術(shù)中所見(jiàn)水泡狀胎塊為絨毛組織高度水腫所致，結(jié)合術(shù)后石蠟病例報(bào)告，最終診斷為IMP。至此，該病例從最初誤診為滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，后擬診為宮角妊娠，再由術(shù)中所見(jiàn)首先考慮侵蝕性葡萄胎，到最后通過(guò)手術(shù)病理確診為IMP。

回顧現(xiàn)有報(bào)道文獻(xiàn)，考慮主要誤診原因有：①目前HCG達(dá)如此高值卻無(wú)明顯影像學(xué)妊娠跡象的IMP病例非常罕見(jiàn)：在孕囊型IMP中，雷慧等[16]報(bào)道的病例血HCG值最高，達(dá)235 452 IU/L；而包塊型IMP中，劉瑾等[17]報(bào)道的一例病例血HCG達(dá)236 400 IU/L，可能原因?yàn)樵摬±ㄟ^(guò)IVF-ET移植2枚胚胎，且同時(shí)存在宮內(nèi)妊娠；②B超圖像不典型：該患者B超類型為包塊型，病灶靠近宮角處，周圍被覆肌層完整，且包塊較大，表現(xiàn)為不對(duì)稱性宮角向外膨大，其內(nèi)側(cè)緊貼子宮內(nèi)膜層，難以辨別其與宮腔的關(guān)系。另外B超還考慮滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤可能，誤診原因或與B超醫(yī)師結(jié)合患者病史和HCG報(bào)告，并見(jiàn)包塊周圍血流豐富，在考慮宮角妊娠的同時(shí)，不能完全排除滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤；③MRI在分辨病灶性質(zhì)及位置上并未顯示明顯優(yōu)勢(shì)：由圖3可見(jiàn)病灶在不同切面上與內(nèi)膜及漿膜層分界不清，且血供豐富，與滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤難鑒別，影像醫(yī)師在診斷上相對(duì)于罕見(jiàn)的肌壁間妊娠，首先考慮為滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，而進(jìn)一步至使誤診的發(fā)生；④臨床醫(yī)師在碰到疑難病例時(shí)，過(guò)度依賴影像學(xué)檢查，考慮問(wèn)題局限在常見(jiàn)病、多發(fā)病上，對(duì)少見(jiàn)病的掌握不足。

2.4 治療方法 IMP的治療方案主要根據(jù)妊娠部位、病灶大小、患者生命體征情況及有無(wú)生育要求決定，其治療原則與其他異位妊娠相似[16]。對(duì)于早期一般情況良好，包塊較小，HCG升高不明顯者，可選擇口服米非司酮、MTX全身或局部注射進(jìn)行藥物保守治療。當(dāng)無(wú)保守治療指征或保守治療失敗、存在藥物治療禁忌證或情況危急時(shí)，可考慮行手術(shù)治療。目前報(bào)道的病例多數(shù)患者采取手術(shù)方式治療并確診IMP[8-9]。在包塊緊貼內(nèi)膜層或漿膜面的理想情況下，可分別經(jīng)宮腔鏡或腹腔鏡將妊娠病灶去除，發(fā)揮微創(chuàng)手術(shù)恢復(fù)快、創(chuàng)傷小的優(yōu)勢(shì)。另外也有用子宮動(dòng)脈栓塞及宮腔介入治療成功治愈IMP的病例報(bào)道[18-20]。如遇術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)較大時(shí)，可于術(shù)前行子宮動(dòng)脈栓塞以減少出血，并行開(kāi)腹手術(shù)以快速去除病灶，必要時(shí)切除子宮保住患者生命。另有文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)腹主動(dòng)脈或股動(dòng)脈臨時(shí)球囊阻塞后成功完成手術(shù)的病例，不僅減少了術(shù)中出血，且對(duì)生育功能的影響更小[21-22]。本例患者仍有生育要求，且病情尚平穩(wěn)，遂先行宮腔鏡探查病灶與宮腔的關(guān)系，再行剖腹探查，去除病灶，保留了生育功能。

綜上，IMP診斷非常困難，有時(shí)因?yàn)檎`診導(dǎo)致患者接受錯(cuò)誤的治療，例如反復(fù)清宮或化療，有時(shí)甚至直到出現(xiàn)子宮破裂、腹腔內(nèi)大出血危及生命行手術(shù)探查時(shí)才能確診，從而對(duì)患者造成極大的傷害。因此早期識(shí)別及診斷IMP尤其重要，我們需要不斷提高臨床醫(yī)師、醫(yī)技影像醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平。對(duì)于既往有剖宮產(chǎn)史、宮腔操作史、合并盆腔子宮內(nèi)膜異位癥等相關(guān)因素的育齡期婦女，若出現(xiàn)停經(jīng)、陰道流血、腹痛等癥狀，尤其是清宮后未見(jiàn)明顯絨毛且HCG下降不理想者，考慮妊娠相關(guān)病癥的同時(shí)，需仔細(xì)辨別妊娠組織與宮腔的關(guān)系，應(yīng)警惕此類疾病的發(fā)生。