SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑在2型糖尿病患者治療的研究進展

田鑫達，王夢迪，宋光耀

(1.華北理工大學研究生院，河北 唐山；2.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,河北 石家莊)

1 糖尿病概述

糖尿病是一種以高血糖為特征的慢性代謝性疾病。2型糖尿病(T2DM)占全球糖尿病例的90%。在過去的幾十年里，糖尿病在全世界的患病率急劇上升。據(jù)估計，預計到2030年全球將有5.52億DM患者[1]。隨著病理生理學多年來的了解，糖尿病治療的手段也隨之時代發(fā)展而增加。特別是近年來研究較多的SGLT2和GLP1不僅能顯著降低血糖水平，使低血糖的風險降到最低，而且在控制心血管風險和肥胖方面具有顯著優(yōu)勢。因此，我們將在此回SGLT2和GLP1在糖尿病治療中的作用，為臨床醫(yī)師和藥師合理用藥提供參考。

1.1 糖尿病傳統(tǒng)治療藥物

目前治療糖尿病的方法有注射胰島素和口服藥物，其中主要藥物有：①磺脲類：目前臨床應用較多的是第二代和第三代磺脲類藥物，其作用機制是刺激胰島β細胞釋放胰島素，同時還能夠減少糖異生，并能減緩肝臟葡萄糖向血液中的釋放速度，從而降低血糖。②格列奈類：為非磺酰脲類促胰島素分泌劑，其主要作用機制是通過抑制ATP-依賴性鉀通道，進而使鉀離子外流，增加鈣離子在β細胞中的內(nèi)流，恢復餐后早時相胰島素分泌，具有吸收快，起效快，和作用時間短的特點，可更好地降低餐后高血糖。③雙胍類：目前廣泛應用的是二甲雙胍，其作用機制是通過抑制肝葡萄糖輸出，改善外周組織對胰島素的敏感性、增加對葡萄糖的攝取和利用而降低血糖。二甲雙胍通過激活AMPK信號系統(tǒng)而發(fā)揮多方面的代謝調節(jié)作用，減輕體重，是肥胖型T2DM患者首選。④α-葡萄糖苷酶抑制劑：主要代表藥物為阿卡波糖，其主要降糖機制是通過抑制小腸上皮刷狀緣的α-糖苷酶發(fā)揮作用，能夠延緩碳水化合物的吸收。⑤噻唑烷二酮類藥物：主要通過促進靶細胞對胰島素反應而改善胰島素敏感性。作用于過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPA Rγ)，調節(jié)并控制與胰島素效應有關的多種基因的轉錄，使胰島素的敏感性增強，視為胰島素增敏劑。該類藥物與體內(nèi)受體結合后激活，從而改善T2DM患者的胰島素抵抗、高胰島素血癥和高糖血癥代謝紊亂。⑥二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑：目前，上市的DPP-4抑制劑有西格列汀和維格列汀，其主要改善β細胞對葡萄糖的反應性并促進胰島素分泌和抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素從而達到降低空腹血糖、餐后血糖[2,3]。研究表明西格列汀和維格列汀單獨或與二甲雙胍、吡格列酮、羅格列酮聯(lián)合應用，可有效控制血糖，且不增加患者體重[4]。⑦胰島素及其類似物：可通過皮下注射控制血糖。然而，上述藥物存在低血糖風險加大或體重增加等問題，且不能從根本上解決胰島β細胞衰竭，最重要的是無法改善心血管不良事件的發(fā)生率。所以，學者及專家們一再努力的探索找到一種可以延緩甚至改善β細胞功能衰竭的藥物，并且有心血管獲益的降糖藥物，以使患者得到更好的治療顯得意義重大且形勢迫切。

2 新型降糖藥物SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑

SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑藥物為近年來出現(xiàn)的一種新型口服糖尿病藥物，由于其不依賴于胰島素的獨特降糖機制而日益受到關注。

SGLT-2抑制劑藥物通過抑制腎臟腎小管中負責從尿液中重吸收葡萄糖的SGLT-2來降低腎糖閾，排出多余的葡萄糖，從而降低血液循環(huán)中葡萄糖水平。此外，該類藥物還具有降壓、減重、減輕尿蛋白等額外獲益，在中國2型糖尿病治療指南(2017版)中被推薦作為單一口服降糖藥物效果不佳而采用的二聯(lián)或三聯(lián)治療用藥之一。目前，我國臨床常見的SGLT-2i抑制劑類藥物包括國內(nèi)批準上市的恩格列凈、達格列凈和卡格列凈。

研究表明，越來越多的2型糖尿病（T2DM）患者正在接受GLP-1 RA的治療，這是一種基于腸降血糖素療法的新型抗糖尿病藥[5-6]。GLP-1 RA是GLP-1的類似物，可以刺激胰島素分泌，并降低胰高血糖素分泌，改善胰島素抵抗并減慢胃腸蠕動，從而增強飽腹感并促進體重減輕[7-9]。兩種最早的GLP-1 RA分別是艾塞那肽、利拉魯肽。利拉魯肽的降血糖作用呈血糖濃度依賴性，當血糖降至 4 mmol/L，外源性GLP-1已無明顯促胰島素分泌效應，因而單獨應用極少引起低血糖，大大地降低了低血糖發(fā)生的風險[10]。

2.1 SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑對心血管的保護作用

多項研究結果證實，利拉魯肽和司馬魯肽顯示對心血管結局存在明顯獲益。最近發(fā)表的一項薈萃分析了利拉魯肽、艾塞那肽、Semaglutide（SUSTAIN-6； semaglutide）對2型糖尿病患者的心血管事件發(fā)生率的試驗表明，GLP-1RAs降低了T2DM患者MACE和心血管死亡的風險。發(fā)表的一項meta分析顯示，亞洲人群對GLP-1RAs對心血管結局的有益作用特別有利[11]。最近，這兩類藥藥物已經(jīng)證明具有重要意義，其在減少主要不良心血管事件（MACE），死亡和住院治療HF（HHF）方面表現(xiàn)優(yōu)異[12-16]?；谶@些發(fā)現(xiàn)，美國糖尿病協(xié)會（ADA）和歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）的指南推薦無法達到目標糖水平的T2DM患者的SGLT-2Is或GLP-1RAs。

2.2 SGLT-2Is對心力衰竭和CKD的影響

在EMPA-REG OUTCOME試驗中，主要結果（三點MACE），接受依帕列凈的患者心血管死亡風險顯著降低，以及HHF風險。在藥物干預后，對心血管死亡和HHF的影響立即顯現(xiàn)。在包括三項主要隨機對照試驗的薈萃分析中觀察到類似的心臟保護作用，尤其是SGLT-2Is對HHF的減少[17]。SGLT-2Is降低心血管死亡和HHF風險的類別效應可能主要通過其改變心臟生理學的明顯能力來解釋，特別是通過降低血壓和改善主動脈來降低心臟負荷和心肌需氧量（MVO2）。順應性和心室動脈耦合[18]。SGLT-2Is降低血壓的能力對于減少心臟負荷也很重要。據(jù)報道，使用canagliflozin，dapagliflozin和empagliflozin可以適度降低收縮壓（3至5 mm Hg）和舒張壓（2至3 mm Hg）血壓但不增加心率[19,20]。以前的分析報告了甚至小的減少的有益效果。降低心血管事件，如冠心病和心衰[21,22]，通過卸載心室，降低心室壁張力，使心室變小，從而降低MVO2和血壓，降低血壓（≤3mmHg）降低增加每搏輸出量所需的功率。卸載心室也降低了心內(nèi)表面的壓力，并有助于減少微細胞缺血，從而改善心室動脈耦合，并且心臟功能更高，每次泵送時使用更少的能量。此外，在患有HF或CKD的糖尿病患者中，無論先前的CVD如何，SGLT-2Is的使用減少了CKD進展和CVD事件[23,24]。

2.3 SGLT-2Is腎臟結局的影響

近端小管肥大（PT）通常發(fā)生在糖尿病的早期階段[25]。 PT生長伴隨著葡萄糖重吸收能力和鈉重吸收的增加，并且可能與SGLT-2的更高腎臟表達相關[26,27]。 活動性管狀運輸?shù)脑黾釉鰪娏搜跸?，并且腎皮質的缺氧是腎間質纖維化發(fā)展和進展為CKD的重要因素[28,29]。EMPA-REG OUTCOME試驗還調查了患有心血管事件高風險的T2DM患者的腎臟轉歸，估計腎小球濾過率（eGFR）≥30mL/min/1.73m2。與安慰劑相比，依帕列凈與復合性腎微血管結果的顯著風險降低相關，定義為進展為大量白蛋白尿；血清肌酐水平加倍（eGFR≤45mL/min/1.73m2）；開始腎臟替代治療，或腎臟疾病死亡。這種保護作用在CKD患者中持續(xù)存在，定義為基線時eGFR＜60mL/min/1.73 m2和大量白蛋白尿。Ganagliflozin降低了發(fā)展為白蛋白尿的可能性并增加了恢復的可能性。

EMPA-REG OUTCOME研究：結束于2015年，研究對象為確診心血管疾病的2型糖尿病患者。結果顯示，與安慰劑組相比，在常規(guī)治療基礎上加用SGLT-2抑制劑恩格列凈可以使全因死亡率降低32%,使心血管死亡率降低38%，均達到統(tǒng)計學顯著性差異。該研究是首項被證實能夠降低心血管事件風險的降糖藥物試驗。

2.4 GLP-1RAs用于治療動脈粥樣硬化

GLP-1RAs目前通過皮下注射遞送。這些藥物以葡萄糖依賴性方式刺激胰島素分泌并降低胰高血糖素分泌，從而增強飽腹感并促進體重減輕[30,31]。如上所述，利拉魯肽和司馬魯肽已顯示可改善心血管結果。最近發(fā)表的一項薈萃 分析包括利拉魯肽、2型糖尿病患者的Semaglutide（SUSTAIN-6； semaglutide）和心血管事件降低的艾塞那肽研究（EXSCEL；艾塞那肽）試驗表明，GLP-1RAs降低了T2DM患者MACE和心血管死亡的風險。最近發(fā)表的一項meta分析顯示，亞洲人群對GLP-1RAs對心血管結局的有益作用特別有利[32]。GLP-1RAs對動脈粥樣硬化疾病的積極作用可部分解釋為臨床前研究結果顯示GLP-1RAs存在于心肌細胞，血管內(nèi)皮和動脈平滑肌細胞[33]以及胰腺和腸道中，GLP-1RAs通過各種機制顯示保護作用，包括減少動脈粥樣硬化病變[34]，改善內(nèi)膜功能[35]和心室收縮功能[36]，減少梗死面積和改善冠狀動脈缺血后左心室功能的變化[37]。

3 結論

綜上所述，鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑和胰高血糖素樣肽-1受體激動劑在降低血糖的同時，不僅能減小甚至杜絕了一般DM 藥物所具有的低血糖這一副作用，還能改善胰島β細胞功能、減輕患者體重，最主要的是在最近發(fā)表的代表性試驗中，GLP-1RAs和SGLT-2Is對高風險T2DM患者均顯示出良好的心臟保護作用和安全性。這指向了范式的轉變對于已建立CVD的糖尿病患者，以GLP-1RA或SGLT-2I為中心的策略。GLP-1RAs對MACE和心臟病死亡具有強大的益處，并且對亞洲人的心血管結果有顯著影響。此外，無論基礎CVD如何，SGLT-2Is均顯著降低HHF和腎病的進展。因此，需要根據(jù)潛在的疾病，種族和人口統(tǒng)計特征研究這兩種藥物的不同機制和作用。此外，這些藥物對CVD風險較低且作為一級預防的患者的CVD結果的影響仍然存在。LEADER試驗未顯示未確定CVD的患者（19%的隊列）的主要復合結果減少，EMPA-REG OUTCOME試驗僅包括已存在CVD的患者（99%的隊列）。因此，有必要確定這兩種藥物的CVD降低作用是否可以在沒有CVD的患者中再現(xiàn)。盡管如此，鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑和胰高血糖素樣肽-1受體激動劑是T2DM 治療的新生力量，對延緩β細胞凋亡的功能和降低T2DM心血管并發(fā)癥的作用是其他降糖 藥物所不能比擬的，是T2DM治療的一次突破，有助于T2DM患者血糖全面達標，值得臨床應用。