冠狀動(dòng)脈微血管疾病無創(chuàng)定量評(píng)估技術(shù)研究進(jìn)展

張?bào)K，程功，李文豪，張雪梅，白永利，方緯，許百靈

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)指心臟微動(dòng)脈和微靜脈之間的血液循環(huán)。冠狀動(dòng)脈微血管系統(tǒng)是由前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈組成，雖然小動(dòng)脈內(nèi)徑＜5 μm，但其血容量卻占整個(gè)冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)血容量的95%，是冠狀動(dòng)脈內(nèi)血液與心肌細(xì)胞進(jìn)行物質(zhì)交換的場(chǎng)所，可維持心肌血液供應(yīng)［1］。當(dāng)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)系統(tǒng)受到不良因素影響后即發(fā)生冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙［2］。《2013年歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESH）/歐洲心臟學(xué)會(huì)（ESC）動(dòng)脈高血壓管理指南》將冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙命名為微血管功能異常［3］?！豆跔顒?dòng)脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識(shí)》［4］指出，微血管功能異常不能涵蓋微血管結(jié)構(gòu)異常，因此建議將冠狀動(dòng)脈微血管功能異常命名為冠狀動(dòng)脈微血管疾?。╟oronary microvascular disease，CMVD）。既往研究表明，約30%的患者有心絞痛癥狀但冠狀動(dòng)脈造影顯示無明顯狹窄（狹窄率＜50%），故猜測(cè)導(dǎo)致患者出現(xiàn)心絞痛癥狀的原因可能為 CMVD［5］。TAQUETI等［6］研究結(jié)果顯示，CMVD患者主要不良心血管事件發(fā)生率、再入院率均高于健康對(duì)照者。但通過冠狀動(dòng)脈造影并不能直接觀察到冠狀動(dòng)脈微循環(huán)系統(tǒng)，還需要借助冠狀動(dòng)脈功能學(xué)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。目前，評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能的方法主要分為有創(chuàng)和無創(chuàng)兩大類，有創(chuàng)方法主要通過溫度/壓力導(dǎo)絲測(cè)算冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microvascular resistance，IMR）實(shí)現(xiàn)，但因?qū)Ыz價(jià)格昂貴、技術(shù)要求高而未能大規(guī)模開展，故無創(chuàng)方法更利于臨床推廣。本文主要綜述了CMVD無創(chuàng)定量評(píng)估技術(shù)的研究進(jìn)展。

1 CMVD無創(chuàng)定量評(píng)估指標(biāo)

1.1 冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（coronary flow reserve，CFR） CFR是由GOULD于1947年首次提出，指冠狀動(dòng)脈血流量（coronary blood flow，CBF） 或 心 肌 血 流 量（myocardial blood flow，MBF）在冠狀動(dòng)脈接近最大擴(kuò)張狀態(tài)時(shí)（臨床主要通過靜脈或冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射血管擴(kuò)張劑如腺苷、雙嘧達(dá)莫等實(shí)現(xiàn)）與靜息狀態(tài)時(shí)的比值，其可整體評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)（包括心外膜下冠狀動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈微血管系統(tǒng)）功能［7］，其中心外膜下冠狀動(dòng)脈狹窄可導(dǎo)致CFR降低，如心外膜下冠狀動(dòng)脈無明顯狹窄（狹窄率＜20%）但CFR仍＜2.0則提示冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙［8］。

1.2 IMR IMR是直接評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈微血管功能的指標(biāo)，是冠狀動(dòng)脈接近最大擴(kuò)張狀態(tài)時(shí)病變遠(yuǎn)端壓力（Pd）與流量的比值，其中流量可近似認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈血流速度，而冠狀動(dòng)脈血流速度又與冠狀動(dòng)脈血液通過冠狀動(dòng)脈的時(shí)間呈反比，故常用冠狀動(dòng)脈血流到達(dá)遠(yuǎn)端的時(shí)間（T）的倒數(shù)（1/T）來指代血流速度，即 IMR=Pd×T［9］。AARNOUDSE 等［10］研究表明，在體外冠狀動(dòng)脈模型中IMR與真實(shí)微循環(huán)阻力有較好的相關(guān)性，并證實(shí)平均傳導(dǎo)時(shí)間的倒數(shù)與絕對(duì)血流量相關(guān)。

2 常用冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑

采用有創(chuàng)及無創(chuàng)定量評(píng)估技術(shù)評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能的過程中，均需要使用冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑，目前臨床上常用的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑主要包括腺苷、雙嘧達(dá)莫、瑞加德松、乙酰膽堿，其中腺苷、瑞加德松及雙嘧達(dá)莫為無創(chuàng)定量技術(shù)評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能時(shí)常用的血管擴(kuò)張劑，乙酰膽堿則常用于觀察冠狀動(dòng)脈是否出現(xiàn)痙攣，進(jìn)而對(duì)CMVD和變異性心絞痛進(jìn)行鑒別診斷［4］。

2.1 腺苷、瑞加德松 腺苷擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的機(jī)制如下：A2a受體在調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈血流量及心肌耗氧量方面具有重要作用，而外源性腺苷與A2a受體結(jié)合可實(shí)現(xiàn)快速、短暫擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的作用；此外，腺苷作用于A2a受體的同時(shí)亦作用于腺苷其他膜受體，其中與A1受體結(jié)合可引起心臟傳導(dǎo)性降低，與A3受體結(jié)合可引起支氣管收縮，這也是機(jī)體在注射腺苷過程中產(chǎn)生心律失常及氣喘、氣促、咽部不適等癥狀的機(jī)制［11］。國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，靜脈注射腺苷過程中總不良反應(yīng)發(fā)生率約為80%，但不良反應(yīng)均較輕微且多為一過性（持續(xù)約10 s可完全消失），如不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間較長不能緩解則需要及時(shí)注射氨茶堿、硝酸甘油［12-13］。瑞加德松是一種選擇性A2a受體激動(dòng)劑，由于其選擇性較高，故理論上其不良反應(yīng)發(fā)生率應(yīng)低于腺苷。但有研究表明，瑞加德松不良反應(yīng)發(fā)生率與腺苷相當(dāng)，該研究團(tuán)隊(duì)對(duì)200余例患者進(jìn)行腺苷負(fù)荷試驗(yàn)，結(jié)果顯示，本組患者輕度不良反應(yīng)發(fā)生率為87%，無一例患者發(fā)生持續(xù)性心律失常、哮喘等嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示靜脈注射腺苷相對(duì)安全［14］，但腺苷使用說明書將嚴(yán)重心律失常、哮喘患者列為禁忌證，因此臨床上對(duì)存在腺苷使用禁忌證的患者可嘗試使用瑞加德松評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能。

2.2 雙嘧達(dá)莫 雙嘧達(dá)莫可通過抑制單磷酸腺苷降解及阻斷細(xì)胞對(duì)內(nèi)源性腺苷的再攝取而增加血液循環(huán)中腺苷濃度，從而間接擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，其作用機(jī)制與腺苷類似［15］。研究表明，少數(shù)患者（約0.45%）靜脈注射雙嘧達(dá)莫進(jìn)行藥物負(fù)荷試驗(yàn)過程中出現(xiàn)一過性Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯或竇性心動(dòng)過速，持續(xù)時(shí)間約20 min［16］，但總體而言雙嘧達(dá)莫安全性較高。

3 CMVD無創(chuàng)定量評(píng)估技術(shù)

3.1 心肌聲學(xué)造影（myocardial contrast echocardiography，MCE） MCE作為傳統(tǒng)經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)算CFR的補(bǔ)充，是將靜脈注射微氣泡作為超聲增強(qiáng)劑，微氣泡信號(hào)強(qiáng)度與MBF相關(guān)，然后使用外接軟件對(duì)MCE圖像進(jìn)行定量分析，并計(jì)算每個(gè)感興趣區(qū)域的平臺(tái)信號(hào)強(qiáng)度（A）及信號(hào)強(qiáng)度增加率（β），MBF＝A×β，最后通過測(cè)算血管舒張藥物負(fù)荷狀態(tài)下與靜息狀態(tài)下MBF而計(jì)算CFR［17］；其中超聲增強(qiáng)劑的使用提高了MCE測(cè)算CFR的可行性［18］。MCE的優(yōu)點(diǎn)是無創(chuàng)、花費(fèi)較低、可整體評(píng)價(jià)心肌微循環(huán)功能，缺點(diǎn)是對(duì)操作者要求較高，需有經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師操作［19］。EVERAARS等［20］研究表明，通過MCE測(cè)算的CFR與無創(chuàng)金標(biāo)準(zhǔn)正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）-CT測(cè)算的CFR具有較高的一致性（r=0.82，P＜0.001）。CORTIGIANI等［21］研究亦表明，MCE測(cè)算的CFR雖然在高靜息心率、高體質(zhì)指數(shù)及前壁心肌缺血時(shí)略有下降，但總體準(zhǔn)確率較高。

3.2 單電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（single-photon emission computer tomography，SPECT） SPECT是通過單電子發(fā)射顯像藥物甲氧基異丁基異腈（MIBI）顯示的心肌平面或斷層成像，顯影清晰表明心肌活力較強(qiáng)，不顯影或顯影較淡表明心肌壞死或缺血，以此診斷心肌疾病及評(píng)估心肌供血情況，且傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為SPECT僅能半定量評(píng)估CFR［22］。近年隨著SPECT性能提升、CT斷層計(jì)算機(jī)成像儀技術(shù)引入、重建算法的優(yōu)化及一些校正技術(shù)（如衰減校正、散射校正等）的不斷完善，使SPECT定量評(píng)估心肌血流量成為可能；此外，隨著全物理校正方法（包括衰減校正、散射校正、同位素衰變、準(zhǔn)直器模糊及圖像噪聲）的完善及后處理軟件的優(yōu)化，目前SPECT可實(shí)現(xiàn)定量測(cè)算CFR，進(jìn)而反映冠狀微循環(huán)功能［23］。HSU等［24］研究結(jié)果顯示，SPECT與13N-Ammonia PET測(cè)量的MBF、CFR具有較高的一致性〔整體MBF（R2=0.92），整體CFR（R2=0.78），局部MBF（R2=0.88），局部CFR（R2=0.71）〕。近年隨著新一代SPECT——?jiǎng)討B(tài)單電子計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（D-SPECT）的發(fā)展，目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)采集，并通過高分辨率、高敏感度圖像采集及其靶向追蹤技術(shù)獲得圖像，最后運(yùn)用后處理軟件分析圖像后獲得CFR［25］。因此，SPECT有望替代有創(chuàng)技術(shù)定量評(píng)估CMVD［24］。

3.3 正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET） PET技術(shù)是通過靜脈注射正電子顯像劑（常用的正電子顯像劑有82Rb、13N-Ammonia、15O-H2O、18F）而依次完成靜息及血管活性藥物負(fù)荷下心肌灌注顯像，并動(dòng)態(tài)記錄顯像劑經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入心肌的整個(gè)過程，結(jié)合顯像劑的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)字模型，計(jì)算心肌攝取顯像劑總量占動(dòng)脈血中顯像劑總量的比例，從而獲得MBF，并進(jìn)一步測(cè)算CFR［26］。PET作為《冠狀動(dòng)脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識(shí)》［4］推薦的測(cè)量CFR的無創(chuàng)“金標(biāo)準(zhǔn)”，其準(zhǔn)確性已得到臨床證實(shí)，其甚至可準(zhǔn)確計(jì)算出每克心肌每分鐘單位體積的血流量。有研究表明，基于PET測(cè)算CFR較傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素能更好地預(yù)測(cè)心血管疾病患者病死率［27］。目前，經(jīng)PET測(cè)算的CFR無創(chuàng)性評(píng)估CMVD的準(zhǔn)確性毋庸置疑，但昂貴的檢測(cè)費(fèi)用、較高的設(shè)備要求限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。

3.4 心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR） CMR顯像原理如下：通過釓對(duì)比劑從冠狀動(dòng)脈微血管擴(kuò)散至心肌間質(zhì)過程中，正常心肌在CMR顯像中信號(hào)強(qiáng)度隨著灌注逐漸增強(qiáng)，隨著對(duì)比劑洗脫逐漸減低，灌注不佳的心肌對(duì)比劑濃度低于灌注正常的心肌，表現(xiàn)為低信號(hào)和/或峰值延遲，并獲得靜息狀態(tài)下與血管活性藥物負(fù)荷下的時(shí)間-信號(hào)曲線，進(jìn)而計(jì)算出MBF及CFR［28］。LEVELT等［29］對(duì)31例2型糖尿病患者進(jìn)行腺苷負(fù)荷下CMR成像，結(jié)果顯示，與健康對(duì)照者相比，2型糖尿病患者CFR降低，提示CMR在冠狀動(dòng)脈微血管功能評(píng)估中具有一定作用。RAKSHA等［30］對(duì)507例采用CMR測(cè)算CFR的患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，基于CMR測(cè)算的CFR是已知或疑似冠心病患者主要不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。CMR技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是無創(chuàng)、無輻射，且能在定量評(píng)估微循環(huán)功能的同時(shí)診斷或鑒別診斷原發(fā)疾病；其缺點(diǎn)是檢查時(shí)間較長，不適合幽閉恐懼癥患者使用，且需要較大劑量釓對(duì)比劑，可能產(chǎn)生腎毒性［31-33］。

3.5 基于冠狀動(dòng)脈血管造影導(dǎo)出的微循環(huán)阻力指數(shù)（angiography-derived index of microcirculatory resistance，IMRangio） 目前，測(cè)量IMR是基于Fick法原理，其屬于有創(chuàng)操作：主要通過溫度/壓力導(dǎo)絲測(cè)量Pd與T值，進(jìn)而計(jì)算IMR［34］，但該方法因溫度/壓力導(dǎo)絲價(jià)格昂貴、操作流程復(fù)雜而未能在臨床中廣泛應(yīng)用。近期，DE MARIA等［35］開發(fā)了一種測(cè)量IMR的新方法：通過冠狀動(dòng)脈血管造影圖像進(jìn)行三維建模，借助人工智能深度學(xué)習(xí)，最終獲得IMRangio，這開辟了無創(chuàng)測(cè)算IMR的新視角；該研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)92個(gè)病變的IMRangio及溫度/壓力導(dǎo)絲測(cè)算的IMR進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，兩者高度相關(guān)（ρ=0.85，P＜0.001）；ROC曲線分析結(jié)果顯示，IMRangio對(duì)IMR≥40具有很好的診斷效能（其中靈敏度為83.0%，特異度為100%，診斷準(zhǔn)確率為92.4%），但該研究樣本量較小，結(jié)論仍需大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。

4 小結(jié)及展望

近年隨著冠狀動(dòng)脈造影技術(shù)及PCI的廣泛開展，多數(shù)冠心病患者得到及時(shí)的診斷和治療。但目前臨床對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)系統(tǒng)的重視仍不夠，這主要受限于CMVD定量評(píng)估設(shè)備要求高、價(jià)格昂貴，尚未在臨床工作中廣泛開展，而無創(chuàng)定量評(píng)估方法的不斷發(fā)展，適應(yīng)了臨床工作中定量評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能的實(shí)際需求，且有望替代CMVD有創(chuàng)定量評(píng)估方法。在現(xiàn)有的無創(chuàng)定量評(píng)估方法中，PET作為“金標(biāo)準(zhǔn)”因費(fèi)用高、技術(shù)要求高而未能廣泛開展，而MCE、SPECT、CMR在不斷完善后有望替代PET而對(duì)CMVD的診斷、療效評(píng)估提供幫助。此外，IMRangio的提出又為冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能的評(píng)估提供了新的思路，故對(duì)其進(jìn)一步研究值得期待。相信隨著無創(chuàng)定量評(píng)估技術(shù)的日臻完善，未來有望對(duì)CMVD的診斷、治療、病理機(jī)制等方面進(jìn)行更深入的研究，以建立更完善、準(zhǔn)確的診療策略。

作者貢獻(xiàn)：張?bào)K進(jìn)行資料/文獻(xiàn)的收集與整理、撰寫論文、成文；程功進(jìn)行審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；李文豪、張雪梅、白永利、方緯、許百靈對(duì)文章中無創(chuàng)評(píng)估方法的原理介紹、進(jìn)展等方面進(jìn)行指導(dǎo)。

本文無利益沖突。