中成藥在慢性阻塞性肺疾病中的應(yīng)用規(guī)律探尋

周秋彤，閻小燕

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的、可以預(yù)防和治療的疾病，其以持續(xù)呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限為主要特征［1］，包括慢性支氣管炎和/或肺氣腫，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致肺源性心臟病、呼吸衰竭等。40歲以上人群中COPD患病率高達(dá)13.7%［2］，且因該病病程長(zhǎng)、病情反復(fù)、發(fā)病率高，已位居我國(guó)疾病負(fù)擔(dān)和死因第三［3］。

COPD病因主要是外感六淫侵襲，機(jī)體陽(yáng)氣不足，或七情所傷，導(dǎo)致肺、脾、腎三臟功能失調(diào)，發(fā)為本病。COPD急性加重期常見風(fēng)寒襲肺、外寒內(nèi)飲、痰熱壅肺、痰濕阻肺、痰蒙神竅等證，穩(wěn)定期常見肺氣虛、肺脾氣虛、肺腎氣虛、肺腎氣陰兩虛等證［4］。COPD臨床上的主要干預(yù)措施包括支氣管擴(kuò)張劑、抗氧化藥物、抗膽堿能藥物、皮質(zhì)激素、氧療及運(yùn)動(dòng)康復(fù)鍛煉等綜合手段，對(duì)于改善患者的癥狀或延緩病情進(jìn)展有一定作用。上述手段雖然取得了一定效果，但仍存在不足之處，如COPD穩(wěn)定期的院外患者用藥監(jiān)管困難，無法長(zhǎng)期干預(yù)；久病患者可能會(huì)出現(xiàn)呼吸肌的耐力及肌力下降、生活質(zhì)量下降等［5］。而中醫(yī)藥治療具有“治未病”“整體觀”“辨證施治”的特色，在COPD急性發(fā)作期和穩(wěn)定期的治療方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。結(jié)合近年研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可從疾病的多個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行多靶點(diǎn)、多途徑干預(yù)COPD穩(wěn)定期患者，從而延緩病情進(jìn)展，減輕患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量［6］。中醫(yī)在COPD患者的治療方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，并逐漸成為COPD的主要治療手段［7］。本文主要通過分析清熱藥、補(bǔ)虛藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥的用藥機(jī)制總結(jié)用藥規(guī)律，以期在疾病治療過程中尋找最佳切入點(diǎn)。

1 清熱藥

COPD患者應(yīng)用的清熱藥以清熱解毒藥物為主，包括連翹、板藍(lán)根、蒲公英、地丁、敗醬草等。從中醫(yī)辨證角度來看，COPD急性加重期病機(jī)為痰（痰熱、痰濁）阻或痰瘀互阻，常兼氣虛或氣陰兩虛［8］。因痰熱傷氣陰而致運(yùn)化無力，津液輸布失常形成痰濁，進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)痰瘀互結(jié)。痰瘀阻肺癥狀在COPD病程各個(gè)時(shí)期中均可能出現(xiàn)，但以急性發(fā)作期最為常見。COPD急性發(fā)作初期患者因感受邪氣，入里化熱，繼而出現(xiàn)體溫升高、頭痛、咳嗽咳痰等風(fēng)熱感冒癥狀，中醫(yī)藥辨證治療當(dāng)以清熱為主，故疏風(fēng)解毒膠囊是COPD急性發(fā)作期的常用藥物。

COPD急性加重期患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果主要是炎性因子水平升高，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）升高，臨床可通過降低炎性因子、控制感染，以緩解患者急性加重期癥狀。經(jīng)研究證明，疏風(fēng)解毒膠囊可降低肺炎模型大鼠WBC，進(jìn)而降低血清轉(zhuǎn)錄因子κB、單核細(xì)胞趨化因子1（MCP-1）、炎性遞質(zhì)緩激肽（BK）及環(huán)氧化酶2（COX-2）水平［9］。張亞平等［10］通過對(duì)COPD急性加重期患者在應(yīng)用常規(guī)抗炎、解痙、平喘藥基礎(chǔ)上加用疏風(fēng)解毒膠囊后發(fā)現(xiàn)，疏風(fēng)解毒膠囊可加快患者血清淀粉樣蛋白A（SAA）、hs-CRP、白介素6（IL-6）、白介素1β（IL-1β）的下降速度，且在入院72 h后，試驗(yàn)組患者SAA、hs-CRP、IL-1β、IL-6水平均低于對(duì)照組，提示疏風(fēng)解毒膠囊具有抗炎、減少炎性遞質(zhì)產(chǎn)生的作用，利于感染的控制，減少抗生素的使用，縮短病程，加快患者病情恢復(fù)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究亦表明，疏風(fēng)解毒膠囊對(duì)多種病毒和細(xì)菌均有一定抑制作用［11-12］。COPD急性加重期患者以急性上呼吸道感染（風(fēng)熱證）為主，而疏風(fēng)解毒膠囊在急性上呼吸道感染（風(fēng)熱證）的退熱及中醫(yī)證候改善方面均有明顯療效［13］。亦有研究表明，疏風(fēng)清熱解毒膠囊能有效提高風(fēng)熱襲肺型COPD急性發(fā)作期患者臨床療效并可持續(xù)控制病情［14］。

2 補(bǔ)虛藥

中藥學(xué)中補(bǔ)虛藥包括補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陰藥、補(bǔ)血藥、補(bǔ)陽(yáng)藥4種。COPD病機(jī)多為本虛標(biāo)實(shí)，急性發(fā)作期以實(shí)為主。彭磊等［15］通過對(duì)COPD的病程衍變規(guī)律探尋后總結(jié)出肺、脾、腎在COPD病程中的地位尤為重要，故COPD穩(wěn)定期（緩解期）以肺脾腎三臟之虛為主。

2.1 補(bǔ)肺（氣）藥 COPD病機(jī)本質(zhì)在虛，久咳則肺氣易虛易弱，肺氣虛則無力輔心行血，致心脈瘀阻；肺氣壅滯，痰瘀阻肺，導(dǎo)致呼吸不暢等肺脹表現(xiàn)。因此，肺氣虛是COPD發(fā)生、發(fā)展的首要內(nèi)在因素。對(duì)于存在肺氣虛的患者，易受風(fēng)寒邪氣侵襲而發(fā)病，較常人易發(fā)生上呼吸道感染，引起COPD的急性發(fā)作。臨床常用的補(bǔ)氣藥為玉屏風(fēng)散，源于朱震享《丹溪心法》，《古今名醫(yī)方論·卷四》評(píng)價(jià)玉屏風(fēng)散曰：“夫以防風(fēng)之善驅(qū)風(fēng)，得黃芪以固表，則外有所衛(wèi)，得白術(shù)之固里，則內(nèi)有所據(jù)，風(fēng)邪去而不復(fù)來”。玉屏風(fēng)散可補(bǔ)中有疏，散中寓補(bǔ)，使衛(wèi)外之氣振奮，藩籬固密，外邪難以入侵，病患自然減少，本方既可用于表虛衛(wèi)氣不固，又可用于表實(shí)風(fēng)邪入侵，故易于外感之人服之能固表御邪，表虛自汗之人服之能益氣固表止汗［16］。

目前，對(duì)玉屏風(fēng)顆粒作用機(jī)制的研究主要集中在免疫球蛋白或T淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)［17］。而多數(shù)COPD患者存在反復(fù)上呼吸道感染，其潛在標(biāo)志物多屬于氨基酸類［18］，通過對(duì)COPD患者和健康者的代謝圖譜研究發(fā)現(xiàn)，隨著玉屏風(fēng)顆粒的干預(yù)，疾病組患者治療后/健康組的半胱氨酸、L-蛋氨酸、焦谷氨酸、蘇氨酸4種物質(zhì)的倍性變化值較疾病組治療前/健康組出現(xiàn)回調(diào)，反證了其作為潛在證候標(biāo)志物的可靠性，同時(shí)證實(shí)了玉屏風(fēng)顆粒治療COPD的臨床療效［17］。現(xiàn)代藥理研究表明，白術(shù)、黃芪等益氣扶正固本的中藥能夠提高機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫，促進(jìn)蛋白質(zhì)和核糖核酸的合成，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)各種有害物質(zhì)的抵抗力［19］。一項(xiàng)研究結(jié)果表明，玉屏風(fēng)顆粒能改善COPD患者T淋巴細(xì)胞免疫功能［20］及肺通氣、換氣功能［21］。MA等［22］研究證實(shí)了玉屏風(fēng)顆?？擅黠@減少COPD穩(wěn)定期患者急性加重次數(shù)，提高患者生活質(zhì)量，驗(yàn)證了玉屏風(fēng)顆粒在COPD治療中的有效性和安全性。

2.2 補(bǔ)脾藥 COPD穩(wěn)定期患者正氣虛弱，衛(wèi)外不固，子盜母氣，中土虛弱，久之傷及脾腎之氣，脾腎虛損，諸癥疊起；針對(duì)患者脾胃虛弱癥狀，多選用健脾滲濕等補(bǔ)脾藥。臨床中成藥如六君子丸、參苓白術(shù)丸，二者均是在四君子的基礎(chǔ)上組方而成，前者通過補(bǔ)益中焦脾胃來補(bǔ)肺金，以達(dá)到平喘止咳的治療目的。參苓白術(shù)丸以益氣健脾祛濕為主，補(bǔ)脾與補(bǔ)肺兼顧，但仍以補(bǔ)脾為主，培土生金，適用于肺脾氣虛之久咳證。

肺脾氣虛是COPD穩(wěn)定期主要證型之一，典型臨床表現(xiàn)為咳喘痰多，色白易咯，胸膈痞悶，兼見食欲不振、氣促乏力、大便溏等癥。中醫(yī)治療以益肺健脾為主，寓培土生金之意，脾臟與肺臟關(guān)系的密切性是選方用藥的參考依據(jù)。朱銀興等［21］也認(rèn)為通過補(bǔ)脾可達(dá)到肺脾同治的目的，補(bǔ)益肺脾可以達(dá)到補(bǔ)益宗氣的目的。有研究表明，COPD患者易出現(xiàn)食欲減退及體質(zhì)量下降、營(yíng)養(yǎng)不良，進(jìn)而使呼吸肌收縮力和耐力明顯降低，維持正常通氣的動(dòng)力減少，導(dǎo)致肺通氣功能下降［23］。有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于COPD營(yíng)養(yǎng)不良患者應(yīng)補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)［24］，這與中醫(yī)顧護(hù)脾胃、培土生金的理念不謀而合。黃慧婷［25］通過建立COPD大鼠模型進(jìn)一步證實(shí)，培土生金法可影響COPD大鼠的免疫應(yīng)答，即表明培土生金法可以干預(yù)COPD患者的免疫功能，從而改善肺功能和病理?yè)p傷。李春穎等［26］認(rèn)為，COPD穩(wěn)定期患者平素可服用六君子丸，補(bǔ)養(yǎng)脾胃，使機(jī)體的防御功能加強(qiáng)，減少上呼吸道感染，增強(qiáng)體力，減少哮喘發(fā)作次數(shù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，六君子湯有修復(fù)COPD模型大鼠氣道及緩解氣道炎癥的作用［27］。裘雯慧等［28］研究也發(fā)現(xiàn)，六君子湯可以改善肺脾氣虛型COPD穩(wěn)定期患者的肺功能及中醫(yī)證候，起到內(nèi)源性抗炎治療作用。王海燕［29］研究顯示，參苓白術(shù)散可有效改善COPD緩解期患者臨床癥狀、生活質(zhì)量及肺功能。

2.3 益腎藥 COPD患者多為老年人，久病體虛，長(zhǎng)期咳喘耗損肺氣，病久及腎或勞傷太過，先天、后天不足致腎臟虧虛，表現(xiàn)為肺腎氣虛、肺腎氣陰兩虛癥狀。患者多有盜汗、氣促、痰黏色白不易咳出等癥狀，可通過應(yīng)用調(diào)補(bǔ)肺腎藥物而改善臨床癥狀。中成藥如百令膠囊是由蟲草菌絲體干粉（蟲草酸、甘露醇、甾體以及19種氨基酸）合成的中藥制劑。清朝吳儀洛在《本草從新》中論述：“蟲草性味甘平，入肺腎兩經(jīng)，保肺益腎，止血化痰，已勞嗽”，中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，蟲草為補(bǔ)益藥，可補(bǔ)肺氣、助腎陽(yáng)、滋肺腎之陰。經(jīng)臨床藥理研究表明，蟲草具有益腎補(bǔ)肺，益精氣，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，抗炎、止咳化痰，平喘等作用［30］。機(jī)體肺功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)有賴于腎中命門真陽(yáng)的溫養(yǎng)，腎納氣功能直接影響到肺主氣的功能。若腎陽(yáng)虛衰，蒸騰氣化功能減退，水氣內(nèi)停，上泛凌心射肺致肺失肅降，則喘腫并見。正如清代陳士鐸在《石室秘錄》中所說：“命門，先天之火也，肺得命門而治節(jié)，無不借助命門之火而溫養(yǎng)之?！鼻夷I為先天之本，水火之臟。用藥時(shí)顧護(hù)腎氣，補(bǔ)養(yǎng)腎中元陽(yáng)則可使浮游于上的氣機(jī)深入于腎，進(jìn)而養(yǎng)肺以解喘滿之疾。王寧群等［31］研究發(fā)現(xiàn)，百令膠囊可降低COPD穩(wěn)定期患者血清炎性遞質(zhì)，減輕患者氣道炎性反應(yīng)，從而改善肺功能。李春紅等［32］研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者經(jīng)常規(guī)治療后血清基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1（TIMP-1）及IL-6、IL-8均下降，在此基礎(chǔ)上加用百令膠囊治療后患者血清MMP-9、TIMP-1及IL-6、IL-8低于常規(guī)治療組，證實(shí)百令膠囊可更好地減輕患者炎性反應(yīng)，進(jìn)而可改善患者肺功能。國(guó)內(nèi)研究也證實(shí)，COPD穩(wěn)定期患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平均升高，且上述炎性指標(biāo)與肺功能呈負(fù)相關(guān)［33］。舒成喆等［34］通過臨床研究證明，呼吸系統(tǒng)藥物聯(lián)合百令膠囊治療可更好地預(yù)防COPD穩(wěn)定期患者急性發(fā)作，改善患者肺功能和生活質(zhì)量。章秀等［35］通過臨床療效比較研究表明，百令膠囊治療肺腎兩虛型COPD患者可有效地減輕癥狀，恢復(fù)機(jī)體免疫功能。針對(duì)氣陰兩虛癥狀常用中成藥如百合固金丸（百合固金湯藥物制成的蜜丸）可肺腎同治，養(yǎng)陰降火與止咳化痰并用，針對(duì)久咳陰虛、損傷肺絡(luò)的COPD患者具有良好的臨床療效。丁光年等［36］通過研究發(fā)現(xiàn)，百合固金湯聯(lián)合抗生素治療老年呼吸道疾病效果明顯，且可以改善患者呼吸功能和免疫功能，減輕炎性反應(yīng)。王培東等［37］發(fā)現(xiàn)百合固金湯能夠明顯改善咳嗽氣陰兩虛證患者的臨床癥狀。劉永萍等［38］通過與單純西藥在COPD穩(wěn)定期的治療效果比較發(fā)現(xiàn)，百合固金湯能更好地改善肺陰虧虛型COPD穩(wěn)定期患者中醫(yī)證候，改善臨床癥狀及肺功能，提高患者生活質(zhì)量。

3 止咳化痰平喘藥

COPD患者肺氣宣發(fā)、肅降功能失調(diào)，氣道受阻，肺氣不宣，臨床表現(xiàn)以咳嗽咳痰、大量的痰液及陣發(fā)性咳嗽為主，并影響到患者的生活質(zhì)量，且上述癥狀在COPD各個(gè)時(shí)期均存在。常用中成藥如枇杷止咳膠囊，適用于痰熱壅肺所致的咳嗽、咳痰。王學(xué)洋［39］通過建立咳嗽、哮喘小鼠模型，證實(shí)了枇杷止咳膠囊可延長(zhǎng)咳嗽、哮喘潛伏期，減少咳嗽的次數(shù)，證實(shí)了枇杷止咳膠囊具有良好的鎮(zhèn)咳、祛痰平喘、抗感染等藥理作用。蘇黃止咳膠囊也是臨床上常用的止咳中成藥之一，具有疏風(fēng)宣肺、止咳利咽的功效?，F(xiàn)代藥理結(jié)果表明，蘇黃止咳膠囊能舒張氣管，減輕炎性反應(yīng)，有助于改善患者肺功能［40］。相關(guān)的研究結(jié)果表明，蘇黃止咳膠囊具有抗炎、改善肺功能的作用［41-42］。

4 活血化瘀藥

臨床常用的活血化瘀中成藥為血府逐瘀膠囊，該方源于王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，以中醫(yī)學(xué)“新病在經(jīng)，久病入絡(luò)”的理論為組方依據(jù)。COPD患者肺虛為本，久病喘咳，肺氣虛損，不能貫心而朝百脈，無力助血運(yùn)行則血行瘀滯，出現(xiàn)血瘀癥狀，如口唇紫暗、胸悶、胸痛等。梁金池等［43］認(rèn)為，COPD患者多為老年人，正氣漸虛，病情反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，久病傷正氣，正虛推動(dòng)血行無力則易形成瘀血?！夺t(yī)宗必讀》亦云“痰挾瘀血礙氣，肺氣不得降而咳而脹”。痰瘀?；ソY(jié)為病，因痰致瘀，因瘀致痰。因此，通過活血化瘀，助心行血結(jié)合化痰行瘀等方法可緩解患者癥狀。現(xiàn)代藥理研究表明，活血化瘀類藥物具有擴(kuò)張毛細(xì)血管、降低血黏度、改善微循環(huán)等作用。研究表明，隨著hs-CRP水平的升高，心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高［44］，且活血化瘀類藥物可以降低血漿細(xì)胞間黏附因子1（ICAM-1）合成，從而降低hs-CRP水平［45］。COPD并發(fā)慢性肺源性心臟病患者久病，心血阻滯，氣血運(yùn)行不暢，在咳嗽咳痰同時(shí)出現(xiàn)活動(dòng)后胸悶、心悸、氣促、乏力、運(yùn)動(dòng)耐力下降等，嚴(yán)重者可發(fā)展為呼吸衰竭或心力衰竭。有學(xué)者在止咳化痰藥物基礎(chǔ)上加用活血化瘀藥治療肺源性心臟病，結(jié)果顯示，血府逐瘀膠囊兼具活血化瘀、改善患者心功能和降低血脂等效果［46］。因此血府逐瘀膠囊可通過活血化瘀功效，在COPD患者出現(xiàn)血瘀征象或合并肺源性心臟病時(shí)有效緩解其臨床癥狀。

5 小結(jié)與展望

根據(jù)中醫(yī)“辨證論治”觀念，不同功效的中成藥在COPD各個(gè)階段出現(xiàn)適應(yīng)證時(shí)均可結(jié)合應(yīng)用，且療效和安全性是值得肯定的。清熱藥如疏風(fēng)解毒膠囊主要應(yīng)用于COPD急性發(fā)作期初期患者炎性反應(yīng)明顯時(shí)，可協(xié)助抗感染藥物應(yīng)用，有利于控制炎癥的發(fā)生、發(fā)展；止咳化痰藥可應(yīng)用于COPD急性發(fā)作期和穩(wěn)定期患者咳嗽咳痰明顯時(shí)，輔助應(yīng)用霧化吸入和支氣管擴(kuò)張劑療效更佳；補(bǔ)虛藥主要應(yīng)用于COPD穩(wěn)定期，以提高患者免疫力，減少急性發(fā)作次數(shù)，可針對(duì)患者不同癥狀選用補(bǔ)氣/補(bǔ)脾/益腎藥；活血化瘀藥主要應(yīng)用于COPD病程較長(zhǎng)出現(xiàn)瘀癥或并發(fā)肺源性心臟病時(shí)，同時(shí)可根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)結(jié)合祛痰藥及補(bǔ)虛藥等。

作為病程較長(zhǎng)的呼吸系統(tǒng)常見病和多發(fā)病，COPD嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。筆者發(fā)現(xiàn)，在同類中醫(yī)藥研究文獻(xiàn)中出現(xiàn)了不同的研究結(jié)果，其原因可能與研究藥物、病例納入標(biāo)準(zhǔn)或選擇觀察指標(biāo)不同有關(guān)，如玉屏風(fēng)顆粒和百令膠囊均可用于COPD穩(wěn)定期，并改善患者肺功能、減少急性發(fā)作，但因二者作用機(jī)制不同，前者證實(shí)能夠改善機(jī)體免疫力、增強(qiáng)抵抗力，后者則可以降低患者h(yuǎn)s-CRP水平以緩解氣道炎性反應(yīng)。但總體來說，中醫(yī)藥不僅可以緩解COPD患者急性發(fā)作癥狀、預(yù)防急性發(fā)作，也能夠改善患者咳、痰、喘的臨床癥狀，提高機(jī)體免疫力，延緩肺功能下降，改善患者生活質(zhì)量。但因不同醫(yī)生診療經(jīng)驗(yàn)的差異和患者病程長(zhǎng)短、癥狀輕重的不一致，臨床用藥效果存在偏差。因此如何制定合理規(guī)范的中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)量表，實(shí)現(xiàn)中西醫(yī)的完美結(jié)合及醫(yī)療資源利用率和療效的最大化，是今后努力的方向。

作者貢獻(xiàn)：閻小燕進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；周秋彤、閻小燕進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；周秋彤進(jìn)行文獻(xiàn)的收集、整理，并撰寫論文。

本文無利益沖突。