長期腹膜透析包裹性腹膜硬化癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測及預(yù)防措施

張志宏 綜述 俞雨生 審校

隨著腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)技術(shù)不斷進(jìn)展，診療技術(shù)和管理質(zhì)量日漸提高，PD患者生存時(shí)間日漸延長。據(jù)中國腎臟病注冊系統(tǒng)(CNRDS)資料顯示，2005年～2015年國內(nèi)PD患者年平均死亡率為9.9%，且在近些年有明顯下降趨勢[1]。澳洲透析與腎移植注冊研究(ANZDATA)數(shù)據(jù)顯示2008年～2012年間PD患者死亡率較1998年～2002年間下降27%[2]。韓國健康保險(xiǎn)審查和評估服務(wù)數(shù)據(jù)庫(HIRA)2014年報(bào)道PD患者3年期與5年期生存率分別達(dá)到71.5%與61.3%[3]。國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心2011年統(tǒng)計(jì)分析也顯示，PD患者3年期與5年期生存率分別達(dá)到80.8%與75.3%[4]。長期接觸非生物相容性高濃度葡萄糖透析液可導(dǎo)致腹膜結(jié)構(gòu)改變與功能損傷，小分子溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和液體吸收增加，最終引起腹膜超濾失敗。如并發(fā)腹膜炎上述病理生理進(jìn)程將顯著加快與惡化，甚至誘發(fā)包裹性腹膜硬化癥(encapsulating peritoneal sclerosis,EPS)。EPS晚期腹膜黏連包裹，出現(xiàn)腹痛、腸道功能障礙和腸梗阻，病死率可高達(dá)43.5%～69%。迄今，PD患者EPS風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測及預(yù)防領(lǐng)域尚缺乏系統(tǒng)性研究，本文就現(xiàn)階段臨床實(shí)踐與進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

EPS風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測臨床意義

EPS風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測具有重要的臨床意義。一方面，現(xiàn)階段EPS診斷與治療尚缺乏特異性手段，患者臨床確診時(shí)往往已是晚期，預(yù)后不佳。除病死率較高外[5]，EPS也是ANZDATA研究和腹膜透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究(PDDOPPS)定義的PD技術(shù)失敗重要原因之一[6-7]。對PD患者篩查EPS風(fēng)險(xiǎn)有助于提早規(guī)劃，有序退出PD，降低相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，部分EPS可在患者轉(zhuǎn)入腎移植(RT)或血液透析(HD)后發(fā)作。歐洲EPS研究組織2014年發(fā)表的一項(xiàng)研究共納入56例轉(zhuǎn)入RT或HD(各28例)后發(fā)作EPS病例[8]。該組患者中位透析齡分別達(dá)到78月與72月，腹膜炎發(fā)生率分別為44.2月每次與18.6月每次。患者確診EPS時(shí)間(中位,四分位值)分別為RT后第4月(2～9月)或HD后第23月(7～24月)，相應(yīng)死亡率分別高達(dá)47.3%與50%。大樣本RT隨訪研究方面，意大利熱那亞總醫(yī)院報(bào)告自1982年～2010年實(shí)施1 500例RT，術(shù)后確診EPS共16例(1.1%)，中位確診時(shí)間為術(shù)后第9月，確診EPS 2年內(nèi)相關(guān)死亡率為12.5%[9]。荷蘭多中心移植數(shù)據(jù)庫1996年～2007年共實(shí)施1 241例RT，術(shù)后確診EPS 38例(3.0%)，其中60%病例于術(shù)后2年內(nèi)確診，EPS相關(guān)死亡率44.7%，中位死亡時(shí)間為確診后15.2月[10]。鑒于RT的巨大代價(jià)及EPS診斷困難和不良預(yù)后，對擬行RT患者有針對性篩查EPS風(fēng)險(xiǎn)顯得格外重要。

EPS風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測方法

腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能評估：鈉篩指數(shù)長期PD患者定期評估腹膜功能有助于動(dòng)態(tài)分析腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降，鑒別超濾衰竭原因，預(yù)測EPS風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床對于腹膜功能評估不僅限于關(guān)注小分子溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，對于跨腹膜水的平衡也日趨重視。小分子溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的經(jīng)典評估方法為標(biāo)準(zhǔn)腹膜平衡試驗(yàn)(peritoneal equilibration test,PET)。標(biāo)準(zhǔn)PET評估腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能具有一定局限性，首先其是一種半定量評估方法，評估結(jié)果影響因素較多，包括年齡、性別、種族、血糖狀況、心血管合并癥、炎癥及體表面積等；此外，標(biāo)準(zhǔn)PET應(yīng)用2.5%葡萄糖透析液，研究發(fā)現(xiàn)留腹4h總超濾變異系數(shù)可高達(dá)25%～50%。在此基礎(chǔ)上，以4.25%葡萄糖透析液實(shí)施的PET檢查稱為改良PET。改良PET的優(yōu)勢首先是可判斷超濾衰竭；其次，可計(jì)算出1h鈉篩指數(shù)，即留腹0h與1h透析液鈉濃度差值(△DNa60)或透析液與血清鈉濃度比值(△D/PNa)的下降，二者均是評估腹膜水通道蛋白超濾能力的重要指標(biāo)；最后，4.25%葡萄糖透析液留腹4h超濾變異系數(shù)僅7.8%，動(dòng)態(tài)觀察一致性較好。Morelle等研究發(fā)現(xiàn)[11]，利用改良PET計(jì)算的1h鈉篩指數(shù)年度動(dòng)態(tài)變化可提早預(yù)測EPS發(fā)生。該研究將7例確診EPS患者與28例對照PD患者進(jìn)行匹配，每年規(guī)律實(shí)施改良PET檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)EPS發(fā)作前2年患者4h凈超濾量(NUF)已顯著低于對照組，同時(shí)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)面積系數(shù)(MTAC)顯著高于對照組，但NUF與MTAC曲線擬合后二者變化并不同步，提示腹膜水通道蛋白水超濾能力受損較小分子溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)能力異常更突出。計(jì)算△D/PNa提示EPS發(fā)作前2年患者水超濾能力即較對照組明顯下降(年下降率-0.011±0.001vs-0.003±0.001,P=0.005)，多因素Logistic回歸顯示△D/PNa下降是EPS發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因素(△D/PNa下降值≤0.04，風(fēng)險(xiǎn)>25%，下降值≤0.02，風(fēng)險(xiǎn)>50%)。新近，一項(xiàng)樣本量達(dá)161例PD患者的隨訪隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證鈉篩指數(shù)預(yù)測EPS價(jià)值。該研究中13例(8%)患者發(fā)生EPS，透析齡中位值72.7月。利用受試者操作曲線(ROC)作者提出EPS預(yù)測組合如下：進(jìn)入PD年齡<58歲、透析齡>25月、4hD/Pcr>0.68和△DNa60≤9.6 mmol/L組合，該組合提前3年預(yù)測EPS敏感度1.00、特異度0.75、約登指數(shù)0.75；相應(yīng)的，提前2年預(yù)測組合包括進(jìn)入PD年齡<58歲、透析齡>28月、4hD/Pcr>0.70和△DNa60≤8.0 mmol/L與提前1年預(yù)測組合即進(jìn)入PD年齡<59歲、透析齡>32月、4hD/Pcr>0.70和△DNa60≤6.8 mmol/L也均有較高的敏感度和特異度[12]。需要指出的是，與標(biāo)準(zhǔn)PET類似，改良PET亦應(yīng)避免在腹膜炎時(shí)實(shí)施。

腹膜炎癥狀況評估：透出液炎癥介質(zhì)傳統(tǒng)葡萄糖透析液在生產(chǎn)、儲(chǔ)存過程中產(chǎn)生較多葡萄糖降解產(chǎn)物(GDPs)，其中糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)與受體結(jié)合可激活一系列信號(hào)通路，如核因子κB(NF-κB)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、單核細(xì)胞趨化因子(MCP-1)、白細(xì)胞介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)等，在EPS的進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。全球液體研究(GLOBAL Fluid Study)為國際多中心前瞻性PD患者隊(duì)列研究，于2002年啟動(dòng)，隨訪至2011年12月。利用該研究英國分支數(shù)據(jù)設(shè)立的巢式病例-對照研究，共納入11例確診EPS患者與同期26例對照PD患者，兩組患者基線臨床資料包括年齡、殘余腎功能、腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)系數(shù)、血清白蛋白、血清與透出液IL-6水平均匹配，隨訪透析齡、腹膜炎頻次亦接近。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在EPS確診前5年開始，二組透出液炎癥介質(zhì)IL-6、TNF-α和IL-1β、IFN-γ水平均有逐年升高趨勢，但僅透出液IL-6與TNF-α升幅差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[0.79(0.03,1.56),P=0.043]與[0.64(0.23,1.05),P=0.002]；血清學(xué)對應(yīng)標(biāo)記物僅IL-6升幅差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[0.42 (0.07,0.78),P=0.020]。該研究作者對上述結(jié)果分析認(rèn)為EPS患者腹膜局部炎癥活動(dòng)在較早階段已較活躍，并且炎癥反應(yīng)可能“溢出”累及全身(spillover phenomenon )，在特定條件下經(jīng)“二重打擊”最終發(fā)作EPS。不過，作者也指出，該研究納入樣本量較少，二組間透出液IL-6與TNFα水平亦有較大重疊區(qū)間，難以建立合適的預(yù)測閾值[13]。同期英國另一項(xiàng)單中心隊(duì)列研究也指出單純檢測透出液炎癥介質(zhì)預(yù)測EPS未見額外獲益。該研究共納入151例PD患者，中位隨訪44.3月，共17例(11.2%)患者確診EPS。作者對所有患者標(biāo)準(zhǔn)PET檢查的透出液完善炎癥介質(zhì)水平測定后發(fā)現(xiàn)，確診EPS前12月行PET檢查，4h透出液MCP-1、IL-6和趨化因子配體15(CCL-15)含量較非EPS患者相應(yīng)介質(zhì)均有顯著性差異；且4h透出液MCP-1含量與D/Pcret值存在顯著相關(guān)性(r=0.485,P<0.001)。利用前向模型Logistic回歸進(jìn)一步分析，4h透出液上述炎癥介質(zhì)中僅MCP-1含量是EPS獨(dú)立預(yù)測因素，其ROC曲線下面積(AUC)為0.780，而透析齡與D/Pcret值聯(lián)合預(yù)測EPS的AUC可達(dá)到0.886。該研究作者指出，透出液MCP-1、IL-6等炎癥介質(zhì)濃度高于血清水平，提示腹膜局部炎癥反應(yīng)存在；MCP-1與D/Pcret的相關(guān)性進(jìn)一步提示炎癥活動(dòng)實(shí)質(zhì)性影響腹膜溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)能力；不過，二者共線性趨勢限制了炎癥介質(zhì)的補(bǔ)充預(yù)測價(jià)值[14]。

腹膜分泌與轉(zhuǎn)分化/纖維化標(biāo)志物癌抗原125或糖鏈抗原125(CA125)是一種糖蛋白腫瘤相關(guān)抗原，在體腔上皮分泌物及腹膜透出液也可檢測出，后者被認(rèn)為間接反映腹膜間皮細(xì)胞分泌功能。一項(xiàng)小樣本的病例對照研究共納入11例確診EPS患者與31例對照PD患者，兩組中位透析齡分別為107月和72月。該研究發(fā)現(xiàn)在確診EPS前3年開始，病例組透出液CA125水平已較對照組顯著降低(P<0.05)，且顯著性差異在確診EPS前2年與1年同樣存在，但透出液IL-6水平差異僅表現(xiàn)臨界(P=0.09)；二者聯(lián)合即透出液CA125<3 U/mL 聯(lián)合IL-6>33 pg/mL預(yù)測EPS敏感度為70%，特異度為89%[15]。類似的，透出液基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)與纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)被認(rèn)為參與腹膜的轉(zhuǎn)分化及纖維化進(jìn)程。一項(xiàng)小樣本的病例對照研究共納入11例確診EPS患者與34例對照PD患者，兩組中位透析齡分別為104月和72月。該研究發(fā)現(xiàn)在確診EPS前4年開始，病例組透出液PAI-1水平已較對照組顯著降低(P<0.05)，顯著性差異在確診EPS前3年、2年與1年均存在，但兩組透出液MMP-2水平無顯著差異。1年前透出液PAI-1水平預(yù)測EPS的AUC達(dá)到0.77 (95% CI 0.63～0.91)[16]。

腹膜功能異常轉(zhuǎn)錄組與蛋白質(zhì)組研究腹膜纖維化過程與體內(nèi)許多病理生理過程一樣，受到基因調(diào)控，按照調(diào)控效應(yīng)分為抑制及促進(jìn)作用。一項(xiàng)小樣本的對照研究分別納入13例長透析齡患者與20例透程不足2年患者，檢測改良PET后的透出液粒細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量與透程呈顯著正相關(guān)；透出液細(xì)胞成分反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-qPCR)發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞抗原9(LY9)、腫瘤壞死因子受體超家族成員4(TNSFR4)、白細(xì)胞分化抗原79a(CD 79a)、趨化因子C受體7(CCR7) 、癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子1(CEACAM1)和白細(xì)胞介素2受體(IL2RA)等基因轉(zhuǎn)錄水平在長透析齡患者顯著升高。鑒于上述基因與免疫炎癥的密切關(guān)系，該研究作者指出長期透析患者腹膜組織Th細(xì)胞發(fā)生過度活化，后者進(jìn)一步誘發(fā)腹膜纖維化進(jìn)程[17]。在另一項(xiàng)研究中，Zavvos等[18]利用上文全球液體研究和希臘PD患者隊(duì)列匹配EPS患者與對照組，采用十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)和相對/絕對定量陽離子協(xié)議等壓標(biāo)記((iTRAQ)技術(shù)對透出液蛋白質(zhì)組進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EPS患者確診前5年透出液膠原蛋白α1、γ-肌動(dòng)蛋白、補(bǔ)體因子I和B的豐度測定較對照組顯著升高；類似的，確診1年前透出液血清類黏蛋白1、胎球蛋白A的豐度測定也較對照組顯著升高，而載脂蛋白A和α1-抗胰蛋白酶的豐度測定顯著低于對照組。上述低豐度蛋白的臨床意義與預(yù)測價(jià)值仍需要進(jìn)一步研究，以胎球蛋白-A為例，其聚集體稱為鈣蛋白顆粒，被發(fā)現(xiàn)在鈣化性腹膜炎透出液中有升高，其水平也與氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[18-19]。透出液轉(zhuǎn)錄組與蛋白質(zhì)組研究意義在于早期發(fā)現(xiàn)腹膜纖維化調(diào)控靶點(diǎn)或新型生物標(biāo)記物，指導(dǎo)臨床診療，但目前尚未見更多突破性進(jìn)展。

EPS預(yù)防措施

預(yù)防EPS的關(guān)鍵是腹膜保護(hù)策略。糖尿病、較高體質(zhì)量指數(shù)及殘余腎功能減退是高濃度葡萄糖透析液使用的危險(xiǎn)因素。現(xiàn)階段臨床較為可行的腹膜保護(hù)策略就是制定個(gè)體化透析方案。本中心近年來不再拘泥于單純kt/V目標(biāo)的透析充分性觀點(diǎn)，轉(zhuǎn)向基于“患者預(yù)后”(patient-centered outcomes)的理念，充分重視殘余腎功能的利用與保護(hù)。我們觀察到PD患者自透析開始至無尿階段時(shí)程差異極為懸殊。該研究對128例有殘余腎功能新入PD患者最長隨訪4年，其中24.2%患者進(jìn)展至無尿，發(fā)生時(shí)程為4月～46月不等；采用日間不臥床腹膜透析(DAPD)模式患者rGFR下降斜率顯著低于持續(xù)不臥床腹膜透析(CAPD)(-0.01 ml/min·1.73m2/月vs-0.15 ml/min·1.73m2/月,P<0.05)[20]。我們認(rèn)為，在不改變PD液配方前提下實(shí)施“腹膜休息”的策略，減少商品化葡萄糖PD液的暴露時(shí)間，有利于腹膜損傷修復(fù)。國內(nèi)另一項(xiàng)單中心小樣本的觀察研究納入7例CAPD患者，透析齡7.5～34.8月不等，均應(yīng)用2.5%葡萄糖PD液。征得患者知情同意后，切換為DAPD模式，累積“腹膜休息”時(shí)間平均為47.5d(min～max:13d～136d)。比較前后腹膜透析效能提示DAPD模式顯著減少了葡萄糖暴露量(130.7±36.6 g/dvs145.5±36.6 g/d)，降低腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)系數(shù)(D/Pcret)(0.70±0.10vs0.82±0.05)和腹膜液體重吸收率(0.62±0.38vs1.01±0.44)(均P<0.05)[21]。其次，長期透析患者建議使用生物相容性較好PD液替代。使用中性pH、低GDPs透析液與艾考糊精透析液可減少高濃度葡萄糖透析液暴露，一些研究也觀察到生物相容性較好PD液可延緩腹膜功能惡化，延長PD技術(shù)存活時(shí)間。第三，積極預(yù)防與治療腹膜炎。一項(xiàng)納入50例EPS和57例對照PD患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，透析齡5年以上患者腹膜炎累積病程而非腹膜炎次數(shù)是患者發(fā)生EPS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。國際腹膜透析協(xié)會(huì)(ISPD)2019年更新的腹膜透析通路指南指出，腹膜炎拔除腹透導(dǎo)管的門檻應(yīng)當(dāng)較低(low threshold)，目標(biāo)應(yīng)是保護(hù)腹膜功能，而非保留腹膜透析[23]。最后，在嚴(yán)密監(jiān)測基礎(chǔ)上有序退出PD。對于長期PD患者，EPS危險(xiǎn)因素應(yīng)在每次隨訪時(shí)常規(guī)評估。日本透析協(xié)會(huì)2009年腹膜透析指南，曾提出判定退出PD的簡易門檻為連續(xù)監(jiān)測4hD/Pcr為“高水平”持續(xù)12個(gè)月，同時(shí)指出退出PD后仍應(yīng)持續(xù)隨訪EPS風(fēng)險(xiǎn)[24]。

小結(jié):EPS是長期腹膜透析患者少見的嚴(yán)重并發(fā)癥，早期通常不易識(shí)別，尚缺乏特異性治療手段。目前臨床早期預(yù)測EPS在腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能、炎癥狀況、分泌與轉(zhuǎn)分化/纖維化標(biāo)記物以及轉(zhuǎn)錄組與蛋白質(zhì)組等領(lǐng)域取得一定進(jìn)展，相繼發(fā)現(xiàn)一系列標(biāo)記物有待更多研究驗(yàn)證。預(yù)防EPS的關(guān)鍵是腹膜保護(hù)策略，包括制定個(gè)體化透析處方、應(yīng)用生物相容性PD液、積極診治腹膜炎以及有序退出PD等綜合手段運(yùn)用。