線粒體功能障礙與足細(xì)胞損傷的研究進(jìn)展

楊倩倩 綜述 孫 琦 楊俊偉 審校

線粒體起源于10億年前被真核生物吞噬的a-放線桿菌，是真核細(xì)胞最主要的產(chǎn)能場(chǎng)所。線粒體由雙層膜包被，外膜平整，內(nèi)膜向線粒體基質(zhì)凹陷，折疊成嵴，內(nèi)外膜之間構(gòu)成膜間隙。線粒體在呼吸過(guò)程中，將電化學(xué)勢(shì)能儲(chǔ)存在膜間隙內(nèi)，在內(nèi)膜兩側(cè)造成質(zhì)子濃度差，形成膜電位。線粒體是一種半自主細(xì)胞器，其基質(zhì)內(nèi)包含一個(gè)環(huán)狀基因組，即線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)，能夠獨(dú)立進(jìn)行轉(zhuǎn)錄和翻譯。線粒體基因組能夠編碼電子傳遞鏈相關(guān)蛋白，因此與細(xì)胞的能量供應(yīng)密切相關(guān)。線粒體處在不停的動(dòng)態(tài)變化中，不斷地進(jìn)行分裂與融合，以構(gòu)建細(xì)胞內(nèi)線粒體網(wǎng)絡(luò)，確保其在細(xì)胞內(nèi)的分布。除了給細(xì)胞提供能量外，線粒體還具有其他多種生物學(xué)功能，包括調(diào)節(jié)代謝途徑，參與RNA及DNA合成，促進(jìn)激素、氨基酸和脂質(zhì)的合成等。此外，線粒體還可以在膜電位的驅(qū)動(dòng)下，促進(jìn)胞質(zhì)Ca2+向線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，控制細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的動(dòng)態(tài)平衡。

腎小球?yàn)V過(guò)膜由三種不同細(xì)胞組成：內(nèi)皮細(xì)胞、基膜和足細(xì)胞。足細(xì)胞覆蓋在腎小球毛細(xì)血管外側(cè)，位于濾過(guò)膜最外層，是維持腎小球?yàn)V過(guò)屏障完整性的主要組成部分。作為終末分化的細(xì)胞，足細(xì)胞幾乎沒(méi)有增殖能力。在足細(xì)胞受損丟失時(shí)，若殘余的足細(xì)胞不能通過(guò)細(xì)胞肥大、足突融合以增加覆蓋面積，則裸露的基膜將促進(jìn)壁層上皮細(xì)胞活化增殖，這是一個(gè)不可逆的過(guò)程，將最終導(dǎo)致腎小球硬化的發(fā)生。因此足細(xì)胞損傷是腎小球疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵步驟。足細(xì)胞需要大量ATP來(lái)維持自身復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和功能。因此闡明足細(xì)胞的能量供應(yīng)方式尤為重要。本文介紹了足細(xì)胞能量供應(yīng)方式以及線粒體對(duì)足細(xì)胞發(fā)揮正常功能的重要性。

足細(xì)胞能量代謝

足細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能足細(xì)胞有三個(gè)主要的結(jié)構(gòu)區(qū)域：胞體，初級(jí)突起和足突。正常情況下，足細(xì)胞通過(guò)足突依附在基膜上而胞體并不與基膜直接接觸。足突是足細(xì)胞特有的結(jié)構(gòu)，足突間呈拉鏈樣互相交錯(cuò)形成裂孔隔膜，裂孔隔膜對(duì)于維持腎小球結(jié)構(gòu)與功能的完整性十分重要。足細(xì)胞需要不斷地合成基底膜主要成分和裂孔隔膜相關(guān)蛋白、并與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，從而維持濾過(guò)屏障功能。

足細(xì)胞能量代謝途徑每種細(xì)胞都有著自己獨(dú)特的能量代謝方式。星形膠質(zhì)細(xì)胞高度依賴(lài)糖酵解代謝產(chǎn)能，而神經(jīng)元主要利用線粒體氧化磷酸化[1]。糖酵解亦是內(nèi)皮細(xì)胞最重要的能量代謝方式[2]。因此，如何精細(xì)調(diào)節(jié)線粒體氧化磷酸化(Oxidative Phosphorylation,OXPHOS)和糖酵解供能比取決于不同細(xì)胞類(lèi)型的代謝需求。

2010年Abe等[3]首次用鼠足細(xì)胞系研究足細(xì)胞能量代謝模式，運(yùn)用海馬細(xì)胞能量代謝檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)細(xì)胞線粒體耗氧率(oxygen consumption rate,OCR)，發(fā)現(xiàn)線粒體69%的耗氧偶聯(lián)ATP的合成，31%的耗氧用于質(zhì)子漏的發(fā)生。羰基氰化物4-(三氟甲氧基)苯腙(FCCP)聯(lián)合線粒體復(fù)合物I抑制劑Rotenone抑制60%ATP的產(chǎn)生，糖酵解抑制劑2-DG抑制25%ATP的生成。該作者認(rèn)為足細(xì)胞主要利用線粒體代謝產(chǎn)能，糖酵解只占一小部分。2015年Ozawa等[4]通過(guò)對(duì)線粒體染色進(jìn)行胞內(nèi)定位，發(fā)現(xiàn)線粒體主要定位于核周。電鏡結(jié)果顯示，成年小鼠足細(xì)胞的線粒體主要位于胞體和初級(jí)胞突，足突內(nèi)線粒體較少但糖酵解限速酶磷酸果糖激酶(phosphofructokinase,PFK)較多。這種不同部位線粒體分布的差異提示其能量代謝方式不同。運(yùn)用FRET-ATP指示系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞胞體同時(shí)利用線粒體和糖酵解代謝產(chǎn)能，而足突主要利用糖酵解供能。作者發(fā)現(xiàn)，抑制糖酵解能導(dǎo)致足細(xì)胞凋亡、影響細(xì)胞遷移、抑制足突形成以及減少局部ATP的產(chǎn)生。表明糖酵解對(duì)于足突功能的重要性。同時(shí)作者檢測(cè)了足細(xì)胞在分化過(guò)程中的代謝模式，未分化足細(xì)胞線粒體產(chǎn)能僅占胞內(nèi)總ATP的 20%，分化完成后升高到50%。提示在足細(xì)胞分化早期糖酵解是主要產(chǎn)能方式，在足細(xì)胞分化完成后線粒體起重要作用。2017 年Imasawa等[5]研究得出類(lèi)似的結(jié)論。相較于未分化的足細(xì)胞而言，分化成熟的足細(xì)胞線粒體氧化磷酸化產(chǎn)能是增多的，同時(shí)線粒體生物合成增多。我們實(shí)驗(yàn)室也做了關(guān)于足細(xì)胞能量代謝方式的相關(guān)研究[6]，發(fā)現(xiàn)在鼠足細(xì)胞分化過(guò)程中，細(xì)胞糖酵解及氧化磷酸化代謝能力同時(shí)增強(qiáng)。此外，我們發(fā)現(xiàn)在分化過(guò)程中，鼠足細(xì)胞主要能量來(lái)源從糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)榫€粒體氧化磷酸化。

Imasawa等[5]的研究觀察了高糖對(duì)足細(xì)胞代謝的影響。在高糖刺激下，線粒體供能比顯著下調(diào)，同時(shí)糖酵解供能占比顯著升高。其蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)果也表明，高糖條件下三羧酸循環(huán)相關(guān)蛋白以及線粒體呼吸鏈蛋白表達(dá)顯著下調(diào)，而糖酵解代謝酶表達(dá)顯著升高[5]。而Abe等[7]在TGF-β刺激足細(xì)胞損傷的體外模型中發(fā)現(xiàn)，TGF-β可以通過(guò)激活線粒體氧化磷酸化，刺激ROS產(chǎn)生，從而介導(dǎo)足細(xì)胞損傷。2017年，Qi等[8]通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)比較糖尿病患者未發(fā)生腎臟疾病(保護(hù)組)和累及腎臟損傷(非保護(hù)組)的腎組織樣本發(fā)現(xiàn)，保護(hù)組腎小球內(nèi)14種葡萄糖代謝相關(guān)酶顯著升高，其中丙酮酸激酶M2(PKM2)-糖酵解限速酶-表達(dá)水平和酶活性均上調(diào)。而在高糖誘導(dǎo)的體外損傷模型中，足細(xì)胞中丙酮酸激酶活性明顯降低。同時(shí)，足細(xì)胞特異敲除PKM2的小鼠在構(gòu)建鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病模型后，腎組織損傷明顯加重，系膜增生程度和尿白蛋白明顯高于對(duì)照組。這些結(jié)果表明PKM2表達(dá)升高對(duì)腎組織有保護(hù)作用。同時(shí)，該作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)小分子PKM2激動(dòng)劑可逆轉(zhuǎn)高血糖誘導(dǎo)的毒性葡萄糖代謝產(chǎn)物的累積，提高糖酵解能力，同時(shí)促進(jìn)線粒體生物合成和線粒體融合。提示PKM2的激活可通過(guò)促進(jìn)糖酵解和線粒體功能以保護(hù)腎臟[8]。以上結(jié)果表明，在不同刺激下，足細(xì)胞的代謝模式不盡相同，這種代謝模式的改變可能參與足細(xì)胞損傷。

2019年Huber團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，與小管相比，腎小球中三羧酸循環(huán)的代謝中間產(chǎn)物相對(duì)較少，電鏡顯示足細(xì)胞胞內(nèi)線粒體密度較低。原代足細(xì)胞結(jié)果顯示，生理?xiàng)l件下足細(xì)胞內(nèi)ATP主要來(lái)源于糖酵解而不是線粒體。為了進(jìn)一步證實(shí)這一觀點(diǎn)，作者在足細(xì)胞上特異性的敲除了線粒體上的三種蛋白，包括參與線粒體分裂的蛋白1(DRP1)、參與線粒體生物合成蛋白(PGC-1a),以及線粒體轉(zhuǎn)錄因子(TFAM)。盡管足細(xì)胞上這些蛋白的缺失對(duì)線粒體產(chǎn)能有一定影響，但是足細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能并沒(méi)有任何改變。因此，作者認(rèn)為足細(xì)胞主要依賴(lài)糖酵解供能，線粒體氧化磷酸化對(duì)足細(xì)胞ATP合成的貢獻(xiàn)非常有限[9]。

盡管到目前為止，線粒體疾病被歸因于氧化磷酸化損傷，但是近年來(lái)，有越來(lái)越多的研究表明，線粒體損傷導(dǎo)致的能量不足并不是引起足細(xì)胞損傷的主要原因，而其介導(dǎo)的信號(hào)通路紊亂可能是更重要的因素。其中典型的例子就是線粒體12S rRNA 高甲基化導(dǎo)致的線粒體電子傳遞鏈功能障礙以及細(xì)胞凋亡的發(fā)生。由于線粒體功能障礙導(dǎo)致活性氧(reactive oxygen species,ROS)增多，進(jìn)而激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號(hào)通路，介導(dǎo)E2F1依賴(lài)性凋亡信號(hào)通路的活化。體內(nèi)外阻斷或者敲除AMPK信號(hào)通路都能抑制細(xì)胞凋亡，盡管仍存在呼吸鏈損傷導(dǎo)致的能量不足，這些結(jié)果提示線粒體介導(dǎo)的信號(hào)通路紊亂在細(xì)胞損傷中的重要性[10]。結(jié)合Huber的研究結(jié)果，該現(xiàn)象解釋了足細(xì)胞對(duì)于線粒體的結(jié)構(gòu)和功能的依賴(lài)性獨(dú)立于線粒體氧化磷酸化供能。

線粒體功能障礙與足細(xì)胞損傷

線粒體基因及相關(guān)蛋白異常參與足細(xì)胞損傷局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)被認(rèn)為是一種足細(xì)胞疾病，由足細(xì)胞裂孔隔膜相關(guān)蛋白或者錨定蛋白突變引起。患者腎組織切片電鏡結(jié)果顯示足突融合，損傷的線粒體在足細(xì)胞內(nèi)聚集，提示線粒體基因突變將導(dǎo)致足細(xì)胞損傷。為了驗(yàn)證這一現(xiàn)象，有研究人員在小鼠mtDNA基因組中誘發(fā)突變，發(fā)現(xiàn)突變小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的腎臟損傷[11]。但是，究竟是ATP產(chǎn)能的下調(diào)、還是ROS產(chǎn)生增多亦或其他線粒體相關(guān)的損傷因素導(dǎo)致的足細(xì)胞損傷目前仍不清楚。

輔酶Q10(CoQ10)作為從復(fù)合物Ⅰ 、Ⅱ 到復(fù)合物 Ⅲ 的電子穿梭體，對(duì)線粒體電子傳遞至關(guān)重要。CoQ2、CoQ6 和癸二烯基二磷酸合成酶亞基2(PDSS2)均為CoQ10生物合成所需的酶。報(bào)道顯示，CoQ2、CoQ6和PDSS2[12]突變可能是FSGS發(fā)生的潛在始動(dòng)因素。這些病例顯示足細(xì)胞足突缺失,胞體內(nèi)出現(xiàn)同質(zhì)異形的線粒體。同樣，足細(xì)胞損傷可能是由于能量供應(yīng)不足或者ROS產(chǎn)生增多所致[13]。為了研究線粒體功能障礙對(duì)足細(xì)胞的直接影響，Peng等人發(fā)現(xiàn)，在足細(xì)胞中特異性敲除Pdss2的CoQ缺陷小鼠足突消失,同時(shí)出現(xiàn)蛋白尿。

ADCK-線粒體呼吸鏈蛋白，參與CoQ的生物合成。足細(xì)胞特異敲除Adck4可以抑制細(xì)胞遷移，同時(shí)加重斑馬魚(yú)腎臟損傷[14]。Yamagata等[15]報(bào)道顯示，59%FSGS患者腎臟mtDNA拷貝數(shù)減少，同時(shí)利用原位PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)，突變的mtDNA在足細(xì)胞積聚，而腎小管上皮細(xì)胞中仍是正常的mtDNA。該研究亦是首次報(bào)道足細(xì)胞線粒體基因突變可以導(dǎo)致腎小球疾病的發(fā)生。Mpv17位于足細(xì)胞線粒體內(nèi)膜，在腎小球損傷動(dòng)物模型及FSGS中表達(dá)下調(diào)。腎毒血清腎炎模型中，Mpv17-/-敲除小鼠蛋白尿顯著高于對(duì)照。體外鼠足細(xì)胞系研究顯示，敲除Mpv17的足細(xì)胞凋亡易感性增加，ROS增多，線粒體功能下降，mtDNA拷貝數(shù)減少，細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變[16]。

線粒體動(dòng)力學(xué)異常參與足細(xì)胞損傷線粒體是可塑性較高的細(xì)胞器，通過(guò)融合和裂變不斷的改變自身的形態(tài)和大小，以適應(yīng)胞內(nèi)環(huán)境變化，這一過(guò)程又稱(chēng)線粒體動(dòng)力學(xué)。線粒體的融合與裂變決定了線粒體的長(zhǎng)度及其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。此外，融合與裂變對(duì)于線粒體的生長(zhǎng)和再分布非常重要。

線粒體裂變主要受線粒體相關(guān)動(dòng)力蛋白(dynamin-related protein 1，DRP1)調(diào)控。在裂變過(guò)程中，DRP1被招募到線粒體外膜上，在膜周形成環(huán)狀低聚物。該作用在DRP1受體，包括線粒體接頭裂變蛋白1(FIS1)、線粒體分裂因子(MFF)、線粒體動(dòng)力學(xué)蛋白49 kD/51 kD(MiD49/51)的協(xié)同作用下增強(qiáng)。DRP1的翻譯后修飾對(duì)于其向線粒體的遷移具有十分重要的調(diào)節(jié)作用。一系列激酶通過(guò)磷酸化DRP1兩個(gè)保守的絲氨酸位點(diǎn)從而影響其亞細(xì)胞定位。高糖刺激下，Ser637/656 兩個(gè)位點(diǎn)被磷酸化促進(jìn)線粒體裂變[17]。此外，Ca2+/ CaMKIa能磷酸化相同的位點(diǎn)促進(jìn)DRP1向線粒體聚集[18]。相反地，蛋白激酶PKA通過(guò)磷酸化Ser600抑制DRP1活性[19]。

線粒體融合分為外膜融合和內(nèi)膜融合兩步，外膜的融合主要由線粒體融合蛋白1(MFN1)和MFN2形成同源或異源二聚體來(lái)調(diào)節(jié)。視神經(jīng)萎縮因子1(OPA1)參與內(nèi)膜的融合以及線粒體嵴的穩(wěn)定，線粒體膜電位通過(guò)調(diào)節(jié)OPA1的翻譯后修飾在內(nèi)膜融合中發(fā)揮重要作用。

有研究表明，足細(xì)胞線粒體碎片化加重了糖尿病腎病小鼠的腎臟損傷。相反，足細(xì)胞特異性敲除DRP1后，db/db小鼠蛋白尿下降、系膜基質(zhì)沉積減少、足突融合減輕。同樣，體外敲除DRP1的足細(xì)胞線粒體變長(zhǎng)，高糖刺激下氧耗率與對(duì)照無(wú)顯著差異。而DRP1的抑制劑Mdivi-1能夠通過(guò)穩(wěn)定線粒體形態(tài)，抑制糖尿病腎病進(jìn)展[17]。

線粒體合成障礙參與足細(xì)胞損傷線粒體參與細(xì)胞內(nèi)一系列生物學(xué)過(guò)程，細(xì)胞可以通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體生物合成和功能來(lái)適應(yīng)自身的代謝及能量需求。線粒體生物合成受到一系列轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控。

PGC1轉(zhuǎn)錄共激活因子家族(PGC-1a、PGC-1b、PRC)是調(diào)節(jié)線粒體生物合成的主要因子。PGC-1a不與 DNA 直接結(jié)合，而是與結(jié)合在反應(yīng)元件上的轉(zhuǎn)錄因子相互作用，從而發(fā)揮其對(duì)線粒體功能的調(diào)節(jié)作用，包括線粒體生物合成、脂肪酸b氧化、三羧酸循環(huán)以及氧化磷酸化等。PGC-1a參與介導(dǎo)阿霉素引起的足細(xì)胞損傷。阿霉素屬于蒽環(huán)類(lèi)抗生素，主要通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶干擾DNA的組裝，常用于治療腫瘤。阿霉素通過(guò)抑制足細(xì)胞PGC-1a的表達(dá)，從而促進(jìn)線粒體ROS產(chǎn)生、下調(diào)mtDNA拷貝數(shù)、減少ATP產(chǎn)生。足細(xì)胞過(guò)表達(dá)PGC-1a能顯著抑制阿霉素誘導(dǎo)的線粒體功能紊亂及足細(xì)胞凋亡[20]。

NAD+依賴(lài)性的組蛋白去乙?；窼IRT1-7家族也參與調(diào)節(jié)線粒體生物合成，在腎臟疾病中發(fā)揮重要作用。研究顯示，SIRT1使PGC-1 a去乙?；瑥亩鴾p輕醛固酮誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷，而白藜蘆醇可以激活SIRT1，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[21]。

線粒體氧化應(yīng)激參與足細(xì)胞損傷ROS來(lái)源于氧氣，容易氧化其他分子。低水平的ROS促進(jìn)應(yīng)激狀態(tài)下細(xì)胞增殖及存活，但是高水平的ROS具有致病性。

大量研究表明，不管是模型動(dòng)物還是腎病患者，腎臟內(nèi)ROS含量均顯著增多。自由基理論認(rèn)為，糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生是由于線粒體ROS產(chǎn)生增多導(dǎo)致線粒體功能異常，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷及腎臟疾病進(jìn)展。體內(nèi)外研究表明，高糖通過(guò)誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生促進(jìn)足細(xì)胞凋亡和丟失[22]。糖尿病小鼠給予線粒體抗氧化劑mitoTEMPO能顯著減輕腎臟損傷。運(yùn)用超氧化物陰離子熒光探針檢測(cè)發(fā)現(xiàn)mitoTEMPO可以減少糖尿病小鼠線粒體內(nèi)ROS含量[23]。

盡管對(duì)線粒體ROS是否對(duì)細(xì)胞有害這一觀點(diǎn)仍存在爭(zhēng)議，但是可以確定的是線粒體內(nèi)ROS含量升高可以通過(guò)多種途徑損傷細(xì)胞，如損傷核及線粒體DNA，促進(jìn)細(xì)胞凋亡等。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，線粒體ROS產(chǎn)生過(guò)多或者過(guò)少都會(huì)影響細(xì)胞的正常功能。當(dāng)線粒體ROS水平較低時(shí)，會(huì)影響一些氧化還原依賴(lài)蛋白的正常功能和活性，導(dǎo)致相關(guān)信號(hào)通路的紊亂[24]。

新型線粒體靶向藥物治療足細(xì)胞病

SS-31 Arg-2,6-dimethyltyrosine-Lys-Phe-NH2 (SS-31)是靶向于線粒體內(nèi)膜的四肽，集中于線粒體內(nèi)膜，不會(huì)導(dǎo)致線粒體去極化。最初研究認(rèn)為這些肽為線粒體靶向抗氧化劑。隨著研究深入發(fā)現(xiàn)，這些肽能選擇性地與線粒體內(nèi)膜上的心磷脂相互作用，穩(wěn)定線粒體嵴。在急性腎損傷模型中，SS-31得到廣泛研究。大鼠缺血再灌注模型中，SS-31能通過(guò)加快線粒體產(chǎn)能的恢復(fù)在再灌注早期維持線粒體結(jié)構(gòu)與功能[25]。同時(shí)，SS-31能夠抑制心磷脂氧化，抑制線粒體腫脹，從而在缺血再灌注模型中維持線粒體嵴的結(jié)構(gòu)[26]。近期研究顯示，大鼠腎臟缺血45 min后足細(xì)胞腫脹，足突消失。缺血1個(gè)月后給予SS-31干預(yù)1.5個(gè)月。在缺血9個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，短暫的SS-31干預(yù)能恢復(fù)足突結(jié)構(gòu)，緩解腎臟損傷[27]。給予24月齡小鼠隨機(jī)接受8周SS-31或者生理鹽水干預(yù),在26月齡比較其線粒體形態(tài)以及腎小球硬化程度。結(jié)果顯示，SS-31能夠有效減少衰老相關(guān)指標(biāo)P16表達(dá)，增加壁層上皮細(xì)胞密度，盡管不影響足細(xì)胞數(shù)量，但可減少足細(xì)胞損傷標(biāo)志物Desmin的表達(dá)，改善足細(xì)胞骨架完整性[28]。因此，即使在老年小鼠中開(kāi)始治療，短療程的SS-31對(duì)腎小球線粒體仍具有保護(hù)作用。

MitoQ,MitoTEMPO,SKQR1 MitoQ、MitoTEMPO和SKQR1屬于線粒體靶向的抗氧化劑，這些抗氧化劑帶正電荷，使其以電位依賴(lài)性方式轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體基質(zhì)中。嘌呤霉素誘導(dǎo)的大鼠微小病變腎病模型中，MitoTEMPO能顯著抑制嘌呤霉素誘導(dǎo)的尿蛋白排泄率，緩解腎小球脂質(zhì)過(guò)氧化，減輕足細(xì)胞線粒體損傷[29]。缺血再灌注前給予SKQR1預(yù)處理能減少組織ROS產(chǎn)生及脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，改善腎功能，但術(shù)后給藥卻無(wú)腎臟保護(hù)作用[30]。此外，在LPS誘導(dǎo)的膿毒血癥模型中MitoQ通過(guò)增加線粒體膜電位改善腎臟功能[31]。還有證據(jù)表明MitoTEMPO在膿毒癥模型中通過(guò)提高線粒體復(fù)合物活性改善腎功能[32]。

線粒體糖醛酸(MA-5)MA-5屬于最新一類(lèi)線粒體靶向藥物。它是植物激素吲哚-3-乙酸的衍生物，在篩選能增加細(xì)胞ATP含量的化合物時(shí)發(fā)現(xiàn)。MA-5能夠增加細(xì)胞ATP并改善遺傳性線粒體疾病患者成纖維細(xì)胞的存活率。目前MA-5 的作用機(jī)制仍不清楚。據(jù)報(bào)道，它增加 ATP 合成的途徑獨(dú)立于電子傳遞或氧化磷酸化。研究表明MA-5靶向線粒體嵴連接處的線粒體蛋白 mitofilin/Mic60，有利于 ATP 合成酶的寡聚化和超復(fù)合物的形成[33]。目前需要更多的研究來(lái)充分了解MA-5與 mitofilin/Mic60 之間的相互作用如何通過(guò)改善細(xì)胞能量代謝保護(hù)腎臟。

小結(jié)：線粒體的結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定對(duì)于足細(xì)胞來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。足細(xì)胞線粒體損傷參與多種獲得性或者遺傳性腎小球疾病的發(fā)生發(fā)展。進(jìn)一步了解足細(xì)胞能量代謝調(diào)控以及線粒體損傷對(duì)足細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的影響，可以為腎小球疾病的治療提供新的靶點(diǎn)。