抗瘧藥在腎臟疾病的應(yīng)用

孫凌云 袁欣然

抗瘧藥最早來(lái)源于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中使用的植物，如從金雞納樹皮中提取的奎寧，從黃花蒿中提取的青蒿素等。目前抗瘧藥主要包括喹啉類、抗葉酸類和青蒿素類。除了治療瘧疾，研究表明抗瘧藥可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)、抗炎、光濾、抗血小板、改善代謝、抗病原微生物、抗腫瘤等機(jī)制在多種疾病中發(fā)揮作用。

抗瘧藥的作用及機(jī)制

青蒿素及其衍生物具有較強(qiáng)的抗炎作用，其作用機(jī)制為抑制關(guān)鍵的炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括核因子κB、信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白1/3/5、磷脂酰肌酶3激酶/蛋白激酶B、絲裂原活化蛋白激酶等。青蒿素類藥物也有很強(qiáng)的抗增殖和促凋亡作用，它發(fā)揮廣泛作用的原因是可產(chǎn)生自由基，用于修飾各種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸。

氯喹(CQ)和羥氯喹(HCQ)是一種弱堿性藥物，可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)酸性囊泡并在囊泡內(nèi)積累。CQ在體外被廣泛用作一種阻斷內(nèi)涵體運(yùn)輸、內(nèi)涵體-溶酶體融合和溶酶體酸化的工具。近年來(lái)，其也被用于阻止自噬，自噬是一種進(jìn)化上保守的過(guò)程，即細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的物質(zhì)被運(yùn)送到溶酶體內(nèi)進(jìn)行降解。這些蛋白質(zhì)降解后形成的肽段會(huì)在含有主要組織相容性復(fù)合體(MHC)分子的細(xì)胞中進(jìn)行特殊處理并被提呈。因此，干擾內(nèi)涵體和溶酶體的轉(zhuǎn)運(yùn)可對(duì)抗原提呈產(chǎn)生影響。

抗瘧藥在腎臟疾病中的應(yīng)用

狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎(LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的一種常見(jiàn)而嚴(yán)重的并發(fā)癥，是引起急性腎損傷和終末期腎病的重要原因?？汞懰幙赏ㄟ^(guò)不同機(jī)制改善狼瘡腎炎的癥狀，包括減少產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和B細(xì)胞活化因子(BAFF),抑制MHC-Ⅱ細(xì)胞的自身抗原提呈過(guò)程?？汞懰幙蓧A化抗原提呈細(xì)胞內(nèi)的溶酶體，阻斷Toll樣受體(TLR)信號(hào)通路，進(jìn)而減少下游B和T淋巴細(xì)胞的活化。來(lái)自加拿大的HCQ研究表明，與持續(xù)HCQ治療相比，間斷使用HCQ使得非腎臟或腎臟疾病暴發(fā)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加6倍。相比之下，持續(xù)接受HCQ治療的患者腎損害的復(fù)發(fā)率減少了74%。Lumina和Gladel的研究也表明，延長(zhǎng)HCQ或CQ的治療可以減少嚴(yán)重LN的發(fā)生，提高患者的生存率。盡管尚未與LN的免疫抑制治療進(jìn)行直接比較，但有證據(jù)表明抗瘧治療與減少腎損害密切相關(guān)。有研究表明，抗瘧治療可提高Ⅴ型LN患者對(duì)霉酚酸酯治療的完全緩解率。抗瘧藥治療LN帶來(lái)的另一個(gè)潛在的益處是降低低密度膽固醇和載脂蛋白B水平，升高高密度膽固醇水平。

因此，在排除禁忌證后，LN的患者都應(yīng)該使用抗瘧藥治療，并且抗瘧藥基本上擁有良好的耐受性。視網(wǎng)膜炎是一個(gè)少見(jiàn)但危害較大的不良反應(yīng)，美國(guó)眼科學(xué)會(huì)建議，在抗瘧藥開(kāi)始治療的第一年進(jìn)行基線篩查，累計(jì)治療5年后需進(jìn)行年度篩查。因?yàn)榭汞懰幹饕ㄟ^(guò)腎臟和肝臟來(lái)清除，高劑量HCQ治療或累積治療滿5年后，視網(wǎng)膜毒性的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，可以通過(guò)將每日劑量減少到5.0 mg/kg以下來(lái)降低毒性，而肝腎功能受損的患者應(yīng)盡早進(jìn)行基線篩查。長(zhǎng)期使用抗瘧藥偶爾會(huì)導(dǎo)致腎毒性，表現(xiàn)為蛋白尿加重，一般停藥后可逆轉(zhuǎn)。

IgA腎病IgA腎病是一種相對(duì)良性的原發(fā)性腎臟疾病，高達(dá)30%的早期IgA腎病患者可自發(fā)緩解，部分患者會(huì)出現(xiàn)進(jìn)展伴腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)下降，但大多數(shù)患者的進(jìn)展都較為緩慢。最近，關(guān)于IgA腎病的系統(tǒng)免疫抑制治療的研究引起了人們對(duì)其安全性的關(guān)注。支持療法與免疫抑制療法治療進(jìn)展性IgA腎病的比較試驗(yàn)(STOP-IgA腎病比較試驗(yàn))發(fā)現(xiàn)，免疫抑制治療會(huì)帶來(lái)一些不良反應(yīng)，而支持治療優(yōu)先組患者的GFR水平得到了較好的改善。盡管如此，在STOP-IgA試驗(yàn)中，仍有部分患者發(fā)展成終末期腎病。因此，進(jìn)一步改進(jìn)IgA腎病的支持治療方案仍是管理此類患者的重要任務(wù)。

HCQ是一種溫和的免疫抑制劑，對(duì)免疫細(xì)胞激活、急性期反應(yīng)、細(xì)胞因子釋放、白細(xì)胞溶酶體、TLR活化都有影響，這些都有利于改善IgA腎病，尤其是對(duì)TLR9的拮抗作用，因?yàn)橛醒芯勘砻髟撌荏w在類IgA腎病的實(shí)驗(yàn)小鼠和IgA腎病的患者中與其發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。然而，其作用機(jī)制仍未完全明了。例如，對(duì)于接受HCQ治療的IgA腎病患者，半乳糖缺乏的IgA水平、補(bǔ)體活化水平或其他免疫因子水平的數(shù)據(jù)還有待進(jìn)一步研究。

糖尿病腎病糖尿病腎病(DN)是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥。DN是糖尿病患者死亡和致殘的主要原因。有研究者用鏈脲佐菌素接種大鼠，建立了DN的動(dòng)物模型，然后使用RNA測(cè)序檢測(cè)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后的差異表達(dá)基因。挑選RNA測(cè)序鑒定的5個(gè)基因，通過(guò)qRT-PCR進(jìn)行驗(yàn)證，并對(duì)這些差異表達(dá)基因進(jìn)行了生物信息學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常組和青蒿素治療組相比，DN組中有31個(gè)基因顯著上調(diào)，有38個(gè)基因顯著下調(diào)。通過(guò)生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)上調(diào)基因與陰離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體活性相關(guān)，而下調(diào)基因與蛋白連接功能相關(guān)，其可能與青蒿素治療DN的機(jī)制相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)， HCQ可作為早期DN患者的治療藥物，其可有效改善患者腎功能，對(duì)于DN患者，他汀類藥物聯(lián)合HCQ調(diào)節(jié)血脂的效果優(yōu)于僅用他汀類藥物治療。

其他有研究者通過(guò)尾靜脈向大鼠注射阿霉素，制作腎病綜合征動(dòng)物模型，進(jìn)而探究青蒿素對(duì)腎病綜合征的治療作用。結(jié)果表明青蒿素治療可改善蛋白尿，抑制腎病綜合征模型中腎小球損傷的進(jìn)程。

有研究證實(shí)HCQ治療可減少類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的慢性腎臟病發(fā)生率，另有研究發(fā)現(xiàn)，抗瘧藥可有效降低SLE患者血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，抗瘧藥可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用等機(jī)制，改善腎臟功能，減緩疾病進(jìn)展，降低疾病活動(dòng)，增加治療的安全性，在各類腎臟疾病的治療中發(fā)揮重要作用。